26.04.2022 - Consejo Superior De Investigaciones Científias (CSIC)

Strategie zur Ermittlung therapeutischer Ziele bei dreifach negativem Brustkrebs entwickelt

Lokalisiert Proteine in der Membran von Tumorzellen und zielt dann gezielt auf sie ab

Das Krebsforschungszentrum (CIC), ein gemeinsames Zentrum des Spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC) und der Universität Salamanca (USAL), hat eine Strategie beschrieben, mit der Proteine in der Membran von Tumorzellen identifiziert und diese Zellen dann mit spezifischen Antikörpern gegen diese Proteine angegriffen werden können. Diese Arbeit bildet die Grundlage für die Definition neuer potenzieller Zielstrukturen für arzneimittelkonjugierte Antikörper (Arzneimittel, die die Anti-Tumor-Wirkung des Antikörpers mit der eines an ihn gebundenen Arzneimittels kombinieren) bei anderen soliden oder hämatologischen Tumoren.

An dem Artikel, der im Journal of Experimental & Clinical Cancer Research veröffentlicht wurde, haben das Hospital Clínico Universitario de Salamanca, das Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), das Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer (CIBERONC) und das Hospital Clínico San Carlos de Madrid mitgearbeitet.

Nach Angaben der Spanischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie ist Brustkrebs die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen. Obwohl der Tumor jeder Patientin auf molekularer Ebene unterschiedlich ist, werden Brusttumore in der klinischen Praxis in drei Untergruppen eingeteilt. Unter ihnen ist der so genannte dreifach negative Subtyp der aggressivste und macht 15-20 % aller Brustkrebsfälle aus. Trotz verschiedener Therapiemöglichkeiten reichen diese nicht aus, um die Patienten zu heilen. Daher müssen für diese Art von Brustkrebs neue und wirksame Behandlungsmethoden in die Klinik eingeführt werden.

In diesem Sinne beruht eine Strategie, die zu guten Ergebnissen führt, auf der Entdeckung neuer therapeutischer Ziele bei Krebs durch die Analyse des so genannten Surfaceome, also der Proteine auf der Zelloberfläche. Aufgrund ihrer Lage auf der Zelloberfläche sind diese Proteine zugänglich, und die Expression einiger von ihnen ist bei verschiedenen Krebsarten verändert. Einige dieser Proteine sind sogar überexprimiert, d. h. ihre Menge ist in der Tumorzelle viel höher als in einer normalen Zelle. Dies ermöglicht eine bevorzugte Ausrichtung auf die Tumorzelle, z. B. durch spezifische Antikörper gegen dieses Protein. Derzeit gibt es verschiedene therapeutische Strategien, die Zelloberflächenproteine als Zielscheiben nutzen. Dazu gehören die so genannten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). ADCs sind Antikörper, an die ein zelltoxischer Wirkstoff gebunden ist. Auf diese Weise kombinieren diese Medikamente die Anti-Tumor-Wirkung des Antikörpers mit der Anti-Tumor-Wirkung des an ihn gebundenen Medikaments.

"Angesichts des aktuellen Bedarfs an neuen, wirksameren Medikamenten gegen dreifach-negativen Brustkrebs und der klinischen Wirksamkeit von ADCs hat sich unsere Gruppe zum Ziel gesetzt, neue Targets für ADCs zu identifizieren, die zur Behandlung dieses Subtyps von Brustkrebs eingesetzt werden könnten", erklärt Juan Carlos Montero, Forscher am CIC (CSIC-USAL) und dem IBSAL-Hospital Clínico Universitario de Salamanca.

Zunächst wurde eine Liste möglicher Zelloberflächenziele erstellt, die für einen Angriff durch ADCs anfällig sind. Mit Hilfe von Genom- und Proteomtechniken wurde normales Brustgewebe und dreifach negatives Brusttumorgewebe verglichen. Diese Studie führte zur Identifizierung einer Gruppe von etwa 20 Proteinen, die als ADC-Ziele in Frage kommen. Nachfolgende Studien konzentrierten sich auf einen dieser Stoffe, CD98hc. Im Labor wurde ein medikamentenkonjugierter Antikörper (ADC) gegen dieses Protein hergestellt.

" In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass dieser ADC eine starke und spezifische Anti-Tumor-Aktivität gegen dreifach negative Brustkrebszellen hat", sagt Montero. Der ADC gegen das CD98hc-Protein blockierte nicht nur die Zellzyklusprogression (verhinderte das Wachstum der Tumorzellen), sondern führte auch zum Absterben der Tumorzellen.

Um die beobachtete Anti-Tumor-Wirkung von ADC gegen CD98hc weiter zu untersuchen, wurde die Anti-Tumor-Wirkung von CD98hc ADC an Mäusen mit Tumoren getestet, die durch Injektion menschlicher dreifach negativer Brustkrebszellen entstanden waren. Es wurde festgestellt, dass der ADC gegen das CD98hc-Protein das Tumorvolumen im Tier reduziert.

"Diese präklinischen Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit, die Wirksamkeit von ADCs, die gegen CD98hc gerichtet sind, in der Klinik zu untersuchen", erklärt Atanasio Pandiella, Forscher am CIC (CSIC-USAL). Andererseits ist es möglich, dass das CD98hc-Protein auch bei anderen Tumorarten überexprimiert ist. Sollte dies der Fall sein, würde dies den Wert dieser Arbeit weiter erhöhen, da es die Möglichkeit eröffnen würde, das CD98hc-Protein als neues ADC-Therapieziel für die Behandlung anderer Krebsarten zu nutzen. Schließlich ermöglicht die Anwendung dieser Strategie zur Identifizierung unterschiedlich exprimierter Zelloberflächenproteine in Tumoren die Festlegung neuer potenzieller ADC-Ziele bei anderen soliden oder hämatologischen Tumoren.

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