Ein riesiges, schlangenartiges Enzym besiegelt das Schicksal unerwünschter Proteine

28.07.2021 - Österreich

Eine neue Studie von Wissenschaftlern des Forschungsinstituts für Molekulare Pathologie und Boehringer Ingelheim enthüllt die Struktur eines massiven, schlangenartigen Enzyms namens HUWE1 und wie es eine Vielzahl von unerwünschten Proteinen für den Abbau markiert. Die in der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlichten Ergebnisse erweitern unser Verständnis dieses Enzyms und seines therapeutischen Potenzials.

Von allen Molekülen, die in den Zellen schwimmen, erledigen Proteine die meiste Arbeit, aber sie können auch übereifrig sein. Um gesund zu bleiben, balancieren Zellen die Mengen an funktionellen Proteinen, die sie enthalten, mit Hilfe einer Gruppe von Enzymen aus, die Ubiquitin-Ligasen genannt werden. Diese Enzyme versehen unerwünschte Proteine mit einem Etikett - die Art von Etikett, das man jemandem als Aprilscherz auf den Rücken klebt und auf dem steht "Schlag mich". Andere Moleküle in der Zelle erkennen dieses Etikett und zerstören jedes Protein, das es trägt.

Neben ihrer wichtigen Rolle als Qualitätskontrollfaktoren haben sich Ubiquitin-Ligasen in jüngster Zeit als mächtiges medizinisches Werkzeug entpuppt: Wenn es Wissenschaftlern gelänge, sie so umzuprogrammieren, dass sie ein Protein von Interesse markieren - zum Beispiel Proteine, die mit Krankheiten in Verbindung stehen -, könnte dies ein enormes therapeutisches Potenzial haben. Um diese Enzyme auf diese Weise nutzen zu können, ist es entscheidend, die verschiedenen Mechanismen zu verstehen, durch die sie arbeiten und wie sie gesichert werden. Eine Herausforderung liegt in ihrer enormen Größe, die es schwierig macht, ihre Struktur und die Art und Weise, wie sie ihre Ziele auswählen, zu visualisieren.

Einige dieser Enzyme sind sehr wählerisch: Sie markieren nur eine Handvoll bestimmter Proteine. Andere, wie HUWE1, sind Generalisten und haben ein breites Spektrum an Zielen - diese sind für medizinische Anwendungen am vielversprechendsten, da sie leichter umfunktioniert werden können.

Wissenschaftler im Labor von Tim Clausen am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) und im Labor von Dirk Kessler bei Boehringer Ingelheim haben die Struktur von HUWE1 untersucht und dabei seine riesige gewundene Form und seine einzigartige Arbeitsweise aufgedeckt. Ihre Ergebnisse sind jetzt in der Zeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlicht.

Ein All-in-One-Enzym

"HUWE1 ist ein großes und flexibles Protein, dessen Struktur sich von anderen bekannten Mitgliedern seiner Familie abhebt", sagt Olga Petrova, die an der Studie mitgewirkt hat und Teilnehmerin des Postdoc-Programms von Boehringer Ingelheim ist. "Es spielt eine wichtige Rolle bei der Markierung von Proteinen für den Abbau während der Krebsentwicklung, so dass die Visualisierung seiner Struktur mit den neuesten Technologien Möglichkeiten für das Design von Medikamenten eröffnet hat."

HUWE1 bindet auf ungewöhnliche Weise an seine Ziele. Während viele Ubiquitin-Ligasen nur wenige Bindungsstellen haben und austauschbare "Adaptoren" verwenden, um an bestimmte Proteine zu binden, trägt HUWE1 stets eine große Anzahl von Bindungsstellen. Diese Stellen reihen sich zu einer langen, dynamischen Spirale auf, die dem Enzym ein serpentinenartiges Aussehen verleiht.

"Eine Vielzahl von Proteinen, deren Funktionen nicht miteinander verbunden sind, fallen HUWE1 zum Opfer", sagt Daniel Grabarczyk, korrespondierender Autor und Postdoc im Clausen Lab am IMP. "Ungewöhnlich ist, dass HUWE1 sowohl als Qualitätskontrolle für alle überflüssigen Proteine als auch als selektives Markierungssystem für Signalproteine, die an Krebs beteiligt sind, fungieren kann."

Erweiterung eines medizinischen Repertoires

"Ubiquitin-Ligasen geben ihren Zielproteinen sozusagen einen 'Todeshappen'. Sobald Proteine durch HUWE1 markiert sind, werden sie schnell aus der Zelle entfernt", erklärt Tim Clausen, leitender Wissenschaftler am IMP. "Wenn wir die molekularen Details, die der Zielselektivität zugrunde liegen, aufklären können, könnten wir in der Lage sein, eine große Anzahl von Proteinen, die Krankheiten verursachen oder daraus resultieren, ins Visier zu nehmen."

Die Wissenschaftler entschieden sich für die Untersuchung von HUWE1, weil es eine ideale Plattform für das potenzielle Design von Medikamenten darstellt. Es hat ein breites Spektrum an Zielen und ist in allen Geweben und Organen des menschlichen Körpers vorhanden - mit anderen Worten, formbar nach dem Willen der Medizin.

Die nächsten Bemühungen der Forscher werden darin bestehen, kleine, synthetische Moleküle zu entwickeln, die wie Klebeband wirken und HUWE1 an Proteine "kleben", die zerstört werden müssen. HUWE1 und die Zielproteine würden künstlich interagieren, und die unerwünschten Proteine würden zwangsweise markiert und aus der Zelle entfernt.

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Originalveröffentlichung

Grabarczyk, D. B., Petrova, O. A., Deszcz, L., Kurzbauer, R., Murphy, P., Ahel, J., Vogel, A., Gogova, R., Faas, V., Kordic, D., Schleiffer, A., Meinhart, A., Imre, R., Lehner, A., Neuhold, J., Bader, G., Stolt-Bergner, P., Böttcher, J., Wolferstorfer, B., Fischer, G., Grishkovskaya, I., Haselbach, D., Kessler, D., Clausen, T.: “HUWE1 employs a giant substrate-binding ring to feed and regulate its HECT E3 domain”. Nature Chemical Biology, doi: 10.1038/s41589-021-00831-5.

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