26.02.2021 - Ohio State University

Das Coronavirus mit einem gefälschten "Händedruck" austricksen

Wissenschaftler entwickeln Peptide, die das Coronavirus inaktivieren könnten

Wenn man das neuartige Coronavirus einmal täuscht, kann es keine Infektion von Zellen verursachen, so neue Forschungsergebnisse. Wissenschaftler haben Proteinfragmente - sogenannte Peptide - entwickelt, die genau in eine Rille auf dem SARS-CoV-2-Spike-Protein passen, die es normalerweise benutzen würde, um in eine Wirtszelle einzudringen. Diese Peptide tricksen das Virus aus, indem sie ihm die "Hand schütteln" und nicht das eigentliche Protein auf der Zelloberfläche, das das Virus eindringen lässt.

Frühere Untersuchungen haben ergeben, dass das neuartige Coronavirus an ein Rezeptorprotein auf der Oberfläche einer Zielzelle namens ACE2 bindet. Dieser Rezeptor befindet sich auf bestimmten Typen menschlicher Zellen in der Lunge und der Nasenhöhle und bietet SARS-CoV-2 viele Zugangspunkte, um den Körper zu infizieren.

Für diese Arbeit entwarfen und testeten Wissenschaftler der Ohio State University Peptide, die ACE2 genug ähneln, um das Coronavirus davon zu überzeugen, an sie zu binden - eine Aktion, die die Fähigkeit des Virus blockiert, tatsächlich in die Zelle zu gelangen.

"Unser Ziel ist, dass jedes Mal, wenn SARS-CoV-2 mit den Peptiden in Kontakt kommt, das Virus inaktiviert wird. Das liegt daran, dass das Virus-Spike-Protein bereits an etwas gebunden ist, das es benutzen muss, um sich an die Zelle zu binden", sagt Amit Sharma, Co-Leitautor der Studie und Assistenzprofessor für Veterinär-Biowissenschaften an der Ohio State. "Um dies zu erreichen, müssen wir das Virus erreichen, während es sich noch außerhalb der Zelle befindet.

Das Ohio State-Team stellt sich vor, diese hergestellten Peptide unter anderem in einem Nasenspray oder einem Aerosol-Oberflächendesinfektionsmittel zu verabreichen, um zirkulierende SARS-CoV-2-Zugangspunkte mit einem Wirkstoff zu blockieren, der ihren Eintritt in Zielzellen verhindert.

"Mit den Ergebnissen, die wir mit diesen Peptiden erzielt haben, sind wir gut positioniert, um in die Produktentwicklung einzusteigen", sagt Ross Larue, Co-Leitautor und wissenschaftlicher Assistenzprofessor für Pharmazie und Pharmakologie an der Ohio State.

Die Studie ist in der Januar-Ausgabe der Zeitschrift Bioconjugate Chemistry veröffentlicht.

SARS-CoV-2 benötigt wie alle anderen Viren Zugang zu lebenden Zellen, um seinen Schaden anzurichten - Viren kapern Zellfunktionen, um Kopien von sich selbst zu erstellen und eine Infektion zu verursachen. Die sehr schnelle Virusreplikation kann das Wirtssystem überwältigen, bevor Immunzellen eine wirksame Abwehr aufbringen können.

Ein Grund, warum dieses Coronavirus so infektiös ist, liegt darin, dass es sich sehr eng an den ACE2-Rezeptor bindet, der auf Zellen des Menschen und einiger anderer Spezies reichlich vorhanden ist. Das Spike-Protein auf der Oberfläche von SARS-CoV-2, das zu seinem auffälligsten Merkmal geworden ist, ist ebenfalls grundlegend für seinen Erfolg bei der Bindung an ACE2.

Jüngste Fortschritte in der Kristallisation von Proteinen und der Mikroskopie haben es möglich gemacht, Computerbilder von spezifischen Proteinstrukturen allein oder in Kombination zu erstellen - etwa wenn sie aneinander binden.

Sharma und seine Kollegen untersuchten die Bilder des SARS-CoV-2 Spike-Proteins und von ACE2 genau und zoomen heraus, wie ihre Interaktionen ablaufen und welche Verbindungen erforderlich sind, damit die beiden Proteine aneinander binden. Dabei fiel ihnen ein spiralförmiger, bandartiger Schwanz an ACE2 als Brennpunkt der Verbindung auf, der zum Ausgangspunkt für das Design von Peptiden wurde.

"Die meisten Peptide, die wir entworfen haben, basieren auf dem Band, das den Spike kontaktiert", sagt Sharma, der auch einen Lehrstuhl für mikrobielle Infektion und Immunität innehat. "Wir haben uns darauf konzentriert, möglichst kurze Peptide mit einem Minimum an notwendigen Kontakten zu schaffen."

Das Team testete mehrere Peptide als "kompetitive Inhibitoren", die nicht nur sicher mit SARS-CoV-2 Spike-Proteinen binden konnten, sondern auch die virale Replikation in Zellkulturen verhindern oder verringern. Zwei Peptide, eines mit den geringsten Kontaktpunkten und ein anderes mit größeren, waren in Zellstudien im Vergleich zu Kontrollen wirksam bei der Reduzierung der SARS-CoV-2-Infektion.

Sharma bezeichnete diese Ergebnisse als den Beginn eines Produktentwicklungsprozesses, der von dem Team aus Virologen und pharmazeutischen Chemikern, die an dieser Arbeit mitwirken, fortgesetzt wird.

"Wir verfolgen einen mehrgleisigen Ansatz", sagte Sharma. "Mit diesen Peptiden haben wir die minimalen Kontakte identifiziert, die zur Inaktivierung des Virus erforderlich sind. In Zukunft wollen wir uns darauf konzentrieren, Aspekte dieser Technologie für therapeutische Zwecke zu entwickeln.

"Das Ziel ist es, das Virus effektiv und potent zu neutralisieren, und jetzt, aufgrund des Auftauchens von Varianten, sind wir daran interessiert, unsere Technologie gegen die entstehenden Mutationen zu testen."

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