Doença de Parkinson: o canal iónico como uma abordagem promissora para as substâncias activas

Todos os lavatórios, banheiras e pias têm uma proteção contra transbordamento para evitar que a água transborde do bordo da bacia. Este mecanismo de segurança também existe nos centros de reciclagem das células humanas. É o que demonstra um novo estudo realizado por investigadores da Universidade de Ciências Aplicadas de Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), da LMU de Munique, da TU de Darmstadt e da empresa Nanion Technologies, publicado na revista científica PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). "O canal iónico TMEM175 assume, presumivelmente, o papel de uma válvula de transbordo nos lisossomas, que impede uma acidificação excessiva", afirma o Dr. Oliver Rauh, investigador associado da H-BRS. Juntamente com o Professor Christian Grimm (LMU Munique), é o autor correspondente do estudo. Os investigadores utilizaram métodos electrofisiológicos e bioinformáticos para decifrar a função anteriormente controversa deste canal iónico. Um canal iónico é uma proteína que se encontra incorporada nas membranas biológicas e permite a sua permeabilidade a partículas eletricamente carregadas (iões).

Ajuste fino do valor do pH ácido nos lisossomas

Os lisossomas são pequenas vesículas membranares que assumem a função de centros de reciclagem nas células humanas - o que significa que decompõem macromoléculas como proteínas, polissacáridos e ácidos nucleicos nos seus blocos de construção básicos. Estas reacções de degradação no interior dos lisossomas são possibilitadas por enzimas conhecidas como hidrolases. O pré-requisito para isso é um valor de pH ácido. O valor do pH não é mais do que uma medida da concentração de protões numa solução aquosa. Quanto mais baixo for o valor do pH, maior é a concentração de protões. Para manter o interior dos lisossomas ácido, uma proteína transmembranar, a chamada V-ATPase, bombeia protões para o interior dos lisossomas. No entanto, o ajuste fino do valor do pH depende de outras proteínas localizadas na membrana lisossómica. O trabalho publicado na PNAS demonstra agora o papel crucial da TMEM175.

Os investigadores supõem que a função de válvula da TMEM175 assegura um valor de pH otimamente ácido nas células saudáveis, permitindo assim que os processos de degradação lisossomal decorram sem problemas. Em contrapartida, os doentes portadores de uma mutação neste canal iónico sofrem uma perda da regulação do pH. Isto inibe os processos de degradação das proteínas no lisossoma, o que, por sua vez, pode levar à morte das células nervosas. Nos últimos anos, numerosos estudos de investigação demonstraram que as perturbações da função de degradação lisossómica estão envolvidas no processo de envelhecimento e no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson.

Prova do papel crucial do canal iónico TMEM175

"O nosso estudo prova que o canal iónico TMEM175 desempenha um papel crucial neste processo", afirma o Dr. Oliver Rauh. "Cria uma base importante para uma compreensão precisa dos processos funcionais nos lisossomas e, ao mesmo tempo, fornece uma estrutura-alvo promissora com a proteína TMEM175 para o desenvolvimento de substâncias activas para o tratamento ou prevenção de doenças neurogenerativas como a doença de Parkinson". Na doença de Parkinson, a morte de células nervosas leva a uma deficiência do neurotransmissor dopamina. A dopamina, por sua vez, é necessária para controlar os movimentos conscientes, entre outras coisas. Se este neurotransmissor estiver em falta, os doentes apresentam sintomas típicos de Parkinson, como tremores, movimentos lentos ou instabilidade postural.

A proteína de canal TMEM175 conduz iões de potássio e protões

Antecedentes: A localização celular e a função do canal iónico TMEM175 foram desconhecidas durante muito tempo, o que se reflecte no seu nome sem significado: TMEM175 significa simplesmente proteína transmembranar 175. Nos últimos anos, tornou-se cada vez mais objeto de investigação, à medida que se cristalizava o seu papel na ocorrência de várias doenças neurodegenerativas e, em particular, na doença de Parkinson. Entretanto, vários estudos provaram, sem margem para dúvidas, que a TMEM175 é uma proteína de canal que conduz iões através da membrana dos lisossomas. No entanto, os investigadores não conseguiram chegar a acordo sobre a questão de saber se este canal conduz principalmente iões de potássio (K+) ou protões (H+) e qual a função dos fluxos iónicos correspondentes nos lisossomas de células saudáveis e doentes.

Sensor de pH específico no interior do lisossoma

"Já trabalhei em muitos canais iónicos, mas o TMEM175 é de longe o mais estranho de todos", diz o Dr. Oliver Rauh, que se mudou da TU Darmstadt para a H-BRS para trabalhar na rede de investigação da DFG "CytoTransport". "Quando iniciámos o projeto, há cerca de seis anos, presumia-se que o TMEM175 era um canal de potássio. A sua função era completamente desconhecida. Agora conseguimos mostrar que o TMEM175 não só conduz iões de potássio, mas também protões, estando assim diretamente envolvido na regulação do valor do pH, ou seja, da concentração de protões, no interior dos lisossomas". Os investigadores demonstraram que o canal iónico tem um sensor de pH específico que está virado para o interior do lisossoma. Desta forma, o TMEM175 pode reconhecer o estado ácido crítico e ajustar o fluxo de protões através do canal iónico em conformidade.

A maior parte das experiências foi realizada utilizando a técnica de patch clamp, diz o Dr. Oliver Rauh, explicando o método de medição do estudo. "Utilizámos um capilar de vidro fino para ter acesso ao interior de uma célula ou lisossoma. Isto permitiu-nos medir diretamente as correntes de iões que fluem através da membrana lipídica devido à atividade do TMEM175".