Comment les protéines endommagées de la huntingtine sont dégradées
Des chercheurs ont élucidé les étapes clés du marquage à l'ubiquitine de la protéine huntingtine mutée, ce qui permet d'espérer de futures thérapies
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Il n'existe pas de traitement connu pour la maladie de Huntington. Une mutation génétique crée des protéines nocives qui s'accumulent et provoquent les symptômes typiques de la maladie. Une équipe du département de génétique humaine de l'université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne, vient de montrer comment le marquage ciblé de l'ubiquitine à deux endroits de la protéine mutante de la huntingtine affecte sa décomposition et sa distribution dans la cellule. Cette découverte pourrait servir de point de départ à de futures thérapies. L'équipe de Bochum, dirigée par le professeur Hoa Huu Phuc Nguyen, a travaillé en étroite collaboration avec le chercheur israélien Aaron Ciechanover, qui a reçu le prix Nobel de chimie en 2004 pour ses travaux sur le système de dégradation des protéines. La revue Proceedings of the National Academy of Sciences fait état de ces résultats dans son numéro du 8 janvier 2026.
Huu Phuc Nguyen dirige le département de génétique humaine de l'université de la Ruhr à Bochum.
© Damian Gorczany
Les protéines nocives doivent être éliminées
La maladie de Huntington est une maladie génétique rare mais grave, causée par une mutation du gène de la huntingtine. Cette mutation entraîne une variante altérée de la protéine de huntingtine codée par le gène. "Elle contient des chaînes de glutamine étendues qui entraînent un mauvais repliement de la protéine, ce qui l'empêche de remplir correctement sa fonction", explique M. Nguyen. Les protéines mal repliées sont dangereuses pour l'organisme et doivent être décomposées. Cependant, la protéine mutante de la huntingtine n'est pas éliminée efficacement et s'accumule. Les patients atteints de cette maladie finissent par présenter des symptômes tels que des troubles du mouvement, une démence et des anomalies psychiatriques. "Il n'existe toujours pas de traitement pour la maladie de Huntington. Tous les patients en meurent un jour ou l'autre", explique M. Nguyen.
Avec son équipe et des partenaires internationaux, le généticien humain étudie les fondements de la maladie et tente d'en découvrir les mécanismes sous-jacents. Dans leur étude actuelle, les chercheurs ont examiné de près la dégradation des protéines impliquées. "Avant qu'une protéine endommagée ou mal repliée puisse être décomposée, elle est marquée et transportée vers le complexe de dégradation de la cellule", explique M. Nguyen. "Le marquage par l'ubiquitine à deux endroits spécifiques de la protéine huntingtine, K6 et K9, joue un rôle clé dans la dégradation et la distribution de la protéine dans la cellule. Une fois marquées, les protéines sont transportées vers le protéasome, le système central de dégradation des protéines de la cellule, et éliminées.
Le blocage des positions de marquage aggrave la maladie
Les chercheurs ont pu observer ce processus en culture cellulaire lors d'une étude précédente. Ils ont maintenant remplacé le gène de la huntingtine de la souris par une variante humaine responsable de la maladie dans un modèle spécial de souris knock-in. Dans une autre lignée de souris, les sites K6 et K9 de la protéine huntingtine ont été modifiés pour empêcher le marquage par l'ubiquitine. "Nous avons observé que les symptômes de la maladie de Huntington s'aggravaient considérablement", rapporte Nguyen. "Les signes de la maladie se sont également manifestés plus tôt que chez les souris qui ne portaient que la mutation de la huntingtine.
Les chercheurs espèrent que cette découverte servira de base à de futures thérapies. "Connaître les sites de marquage pertinents pourrait permettre de stimuler la dégradation de la protéine de huntingtine endommagée", explique Nguyen. "Nous pensons que la protéine mutée échappe à la dégradation parce que le changement structurel induit par la maladie et la perturbation du marquage de l'ubiquitine sur des sites cruciaux inhibent sa dégradation."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Pengfei Qi, Libo Yu-Taeger, Hezhou Han, Junbo Zhou, Elisabeth Singer-Mikosch, Nicolas Casadei, Olaf Riess, Noam E. Ziv, Aaron Ciechanover, Hoa Huu Phuc Nguyen; "Prevention of ubiquitination at K6 and K9 in mutant huntingtin exacerbates disease pathology in a knock-in mouse model"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 123, 2026-1-8
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