Come vengono scomposte le proteine huntingtine danneggiate
I ricercatori hanno delucidato le fasi chiave della marcatura con ubiquitina della proteina huntingtina mutata, fornendo una speranza per le future terapie
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Non esiste una cura conosciuta per la malattia di Huntington. Una mutazione genetica crea proteine dannose che si accumulano e causano i sintomi tipici della malattia. Un team del Dipartimento di Genetica Umana dell'Università Ruhr di Bochum, in Germania, ha ora dimostrato come l'etichettatura mirata dell'ubiquitina in due posizioni della proteina huntingtina mutata influisca sulla sua scomposizione e distribuzione all'interno della cellula. Questa scoperta potrebbe fornire un punto di partenza per future terapie. Il team di Bochum, guidato dal professor Hoa Huu Phuc Nguyen, ha lavorato a stretto contatto con il ricercatore israeliano professor Aaron Ciechanover, che ha ricevuto il premio Nobel per la chimica nel 2004 per il suo lavoro sul sistema di degradazione delle proteine. La rivista Proceedings of the National Academy of Sciences riporta i risultati nel numero dell'8 gennaio 2026.
Huu Phuc Nguyen dirige il Dipartimento di Genetica Umana della Ruhr University Bochum.
© Damian Gorczany
Le proteine dannose devono essere eliminate
La malattia di Huntington è una rara ma grave malattia genetica causata da una mutazione nel gene dell'huntingtina. Questa mutazione determina una variante alterata della proteina huntingtina codificata dal gene. "Contiene catene di glutammina estese che causano il disadattamento della proteina, rendendola incapace di svolgere correttamente la sua funzione", spiega Nguyen. Le proteine mal ripiegate sono pericolose per l'organismo e devono essere eliminate. Tuttavia, la proteina huntingtina mutata non viene eliminata in modo efficiente e si accumula. I pazienti affetti da questa malattia finiscono per manifestare sintomi quali disturbi del movimento, demenza e anomalie psichiatriche. "Non esiste ancora una cura per la malattia di Huntington. Tutti i pazienti prima o poi muoiono", afferma Nguyen.
Insieme al suo team e a partner internazionali, il genetista umano sta studiando le basi della malattia e sta cercando di scoprirne i meccanismi di base. Nello studio attuale, i ricercatori hanno esaminato da vicino la degradazione delle proteine coinvolte. "Prima che una proteina danneggiata o mal ripiegata possa essere scomposta, viene etichettata e trasportata al complesso di degradazione della cellula", spiega Nguyen. "L'etichettatura dell'ubiquitina in due posizioni specifiche della proteina huntingtina, K6 e K9, svolge un ruolo chiave nella degradazione e nella distribuzione della proteina nella cellula". Una volta etichettate, le proteine vengono trasportate al proteasoma, il sistema centrale di degradazione delle proteine della cellula, ed eliminate.
Il blocco delle posizioni di marcatura peggiora la malattia
I ricercatori hanno potuto osservare questo processo in coltura cellulare durante uno studio precedente. Ora hanno sostituito il gene huntingtina del topo con una variante umana che causa la malattia in uno speciale modello di topo knock-in. In un'altra linea di topi, i siti K6 e K9 della proteina huntingtina sono stati alterati per impedire il tagging dell'ubiquitina. "Abbiamo osservato che i sintomi della malattia di Huntington peggioravano notevolmente", riferisce Nguyen. "I segni della malattia si sono anche manifestati prima rispetto ai topi che portavano solo la mutazione della huntingtina".
I ricercatori sperano che questa intuizione possa fornire una base per future terapie. "Conoscere i siti di marcatura rilevanti potrebbe consentire di stimolare la degradazione della proteina huntingtina danneggiata", afferma Nguyen. "Riteniamo che la proteina mutata sfugga alla degradazione perché il cambiamento strutturale indotto dalla malattia e l'alterazione dell'etichettatura dell'ubiquitina nei siti cruciali ne inibiscono la degradazione".
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Pubblicazione originale
Pengfei Qi, Libo Yu-Taeger, Hezhou Han, Junbo Zhou, Elisabeth Singer-Mikosch, Nicolas Casadei, Olaf Riess, Noam E. Ziv, Aaron Ciechanover, Hoa Huu Phuc Nguyen; "Prevention of ubiquitination at K6 and K9 in mutant huntingtin exacerbates disease pathology in a knock-in mouse model"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 123, 2026-1-8
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