Como é que as proteínas danificadas da huntingtina são degradadas

As proteínas nocivas devem ser eliminadas

A doença de Huntington é uma doença genética rara mas grave, causada por uma mutação no gene da huntingtina. Esta mutação dá origem a uma variante alterada da proteína huntingtina codificada pelo gene. "Esta contém cadeias de glutamina alargadas que provocam a deformação da proteína, tornando-a incapaz de desempenhar corretamente a sua função", explica Nguyen. As proteínas mal dobradas são perigosas para o organismo e têm de ser decompostas. No entanto, a proteína huntingtina mutada não é removida de forma eficiente e, em vez disso, acumula-se. Os doentes com esta doença acabam por apresentar sintomas como perturbações do movimento, demência e anomalias psiquiátricas. "Ainda não há cura para a doença de Huntington. Todos os doentes morrem a dada altura", afirma Nguyen.

Juntamente com a sua equipa e parceiros internacionais, o geneticista humano está a investigar os fundamentos da doença e a tentar descobrir os seus mecanismos subjacentes. No seu estudo atual, os investigadores analisaram de perto a degradação das proteínas envolvidas. "Antes de uma proteína danificada ou mal dobrada poder ser decomposta, é marcada e transportada para o complexo de degradação da célula", explica Nguyen. "A marcação com ubiquitina em duas posições específicas da proteína huntingtina, K6 e K9, desempenha um papel fundamental na degradação e distribuição da proteína na célula". Uma vez marcadas, as proteínas são transportadas para o proteasoma, o sistema central de degradação de proteínas da célula, e eliminadas.

O bloqueio das posições de marcação agrava a doença

Os investigadores puderam observar este processo em cultura de células durante um estudo anterior. Agora, substituíram o gene da huntingtina do rato por uma variante humana causadora da doença num modelo especial de rato knock-in. Numa outra linha de ratinhos, os locais K6 e K9 da proteína huntingtina foram alterados para impedir a marcação com ubiquitina. "Observámos que os sintomas da doença de Huntington se agravaram consideravelmente", relata Nguyen. "Os sinais da doença também se manifestaram mais cedo do que nos ratinhos que apenas tinham a mutação da huntingtina".

Os investigadores esperam que este conhecimento sirva de base a futuras terapias. "Conhecer os sítios de marcação relevantes pode tornar possível estimular a degradação da proteína huntingtina danificada", diz Nguyen. "Acreditamos que a proteína mutada escapa à degradação porque a alteração estrutural induzida pela doença e a perturbação da marcação com ubiquitina em locais cruciais inibem a sua degradação."