Perturber la gestion du stress dans les cellules cancéreuses
Des chimistes mettent au point une nouvelle substance dotée d'un mode d'inhibition unique ciblant la réponse aux protéines dépliées, détournée par les cellules cancéreuses
Les cellules cancéreuses sont plutôt audacieuses et intelligentes : elles détournent les processus de survie et de guérison des cellules afin d'alimenter leur croissance, de se répandre dans l'organisme et d'assurer leur propre survie. La réponse aux protéines non pliées (UPR), qui protège les cellules contre le stress, est un mécanisme favorable à la survie. L'un de ses principaux régulateurs, l'inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), est apparu comme une cible prometteuse pour le développement de thérapies contre le cancer et une variété d'autres maladies graves. Une équipe de recherche de l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire de Dortmund, dirigée par Peng Wu, a mis au point une nouvelle substance qui inhibe l'IRE1 par un mécanisme différent de celui des inhibiteurs existants. Cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement du cancer et d'autres maladies humaines.
Le linge n'est toujours pas fait, le vélo doit être réparé et les factures n'ont pas encore été payées. Les tâches inachevées sont source de stress. Le même principe s'applique à nos cellules. Lorsque trop de protéines sont mal pliées, voire mal repliées, elles ne peuvent plus remplir leurs fonctions et la cellule est stressée. Pour faire face à ce stress, les cellules ont développé la réponse aux protéines non pliées (UPR). Une fois activée par le stress dans le réticulum endoplasmique (RE) - l'organite producteur de protéines dans la cellule - une cascade de mécanismes de protection est déclenchée pour rétablir le repliement correct des protéines. L'un des transducteurs les plus importants de l'UPR est l'IRE1, une protéine intégrée dans la membrane du réticulum endoplasmique. L'IRE1 est impliqué dans un large éventail de maladies, notamment les troubles immunitaires, métaboliques et neurodégénératifs, ainsi que le cancer, et est donc devenu une cible thérapeutique pertinente.
Les cellules cancéreuses vivent sous un stress constant - intentionnellement
Les tumeurs sont souvent décrites comme des "blessures qui ne guérissent jamais". Cela est également dû au fait que les cellules cancéreuses créent un environnement toxique, acide, hypoxique et privé de nutriments. Bien que cela semble contre-productif, il s'agit en fait d'une stratégie intelligente : les conditions hostiles activent des voies de survie évolutives, détournées et réaffectées pour soutenir la croissance et la survie de la tumeur. "Il est bien connu que l'activation de l'UPR via l'IRE1 contribue au développement et à la progression de la plupart des cancers, tels que la leucémie, le glioblastome, le myélome, le cancer du sein et le cancer du côlon. Une forte activité de l'IRE1 est également associée à un pronostic de plus en plus défavorable", explique Peng Wu. Au cours de la dernière décennie, les protéines de signalisation de l'UPR sont devenues des cibles intéressantes pour le développement de nouvelles thérapies contre le cancer, et une boîte à outils de plus en plus grande de molécules apparentées à des médicaments est maintenant disponible. Toutefois, bon nombre de ces composés présentent des limites.
Un nouveau mécanisme d'inhibition - se lier ici, inhiber là
Le groupe de Wu a maintenant mis au point un inhibiteur de l'IRE1 très puissant, doté d'un mode d'inhibition unique. Les chercheurs ont tout d'abord mis au point un test robuste pour évaluer l'effet des inhibiteurs potentiels de l'IRE1. À l'aide de ce test, ils ont passé au crible une bibliothèque de 10 000 composés chimiquement diversifiés et ont identifié des échafaudages à base d'indole comme des "hits" particulièrement prometteurs. L'optimisation structurelle systématique a permis d'obtenir un composé principal qui a ensuite été caractérisé sur le plan biochimique, biophysique et par son interaction avec l'IRE1. Cela a révélé son mode d'inhibition unique : au lieu d'inhiber l'un des deux sites catalytiques (la kinase ou le domaine ARNse) en s'y liant, le composé se lie à la poche de la kinase et, par cette interaction, supprime de manière allostérique l'activité ARNse qui entraîne l'UPR. En d'autres termes, le composé "se lie ici, mais inhibe là".
Nouvelles possibilités thérapeutiques
Notre compréhension de la réponse aux protéines non pliées a régulièrement évolué au cours des dernières décennies, et les premières molécules de type médicament ciblant ce processus se sont révélées prometteuses dans des modèles de maladies précliniques. Cependant, bon nombre des agents existants souffrent d'une mauvaise pharmacocinétique et provoquent des effets secondaires importants, en particulier une toxicité pancréatique. On soupçonne que certaines parties réactives de ces composés interfèrent avec des processus cellulaires non liés à l'activité de l'IRE1. En outre, certains mécanismes d'inhibition ne sont pas encore totalement compris. "Des études structurelles et fonctionnelles comme les nôtres, qui démontrent clairement le mécanisme d'action, sont d'une grande valeur et accéléreront le développement de la prochaine génération d'inhibiteurs de l'IRE1", déclare Wu. Ces composés pourraient également servir d'outils de recherche pour déterminer quelle approche de la lutte contre le cancer est la plus adaptée à la pratique clinique et quelles maladies humaines peuvent être traitées le plus efficacement en ciblant la réponse aux protéines non pliées.
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