Les bactéries du sol comme biocatalyseurs
Des chercheurs ont clarifié la structure moléculaire d'une classe d'enzymes, ce qui leur permet d'utiliser des bactéries pour produire des promédicaments.
Des chercheurs de Bochum et de Leipzig ont réussi à utiliser une bactérie du sol pour produire spécifiquement des promédicaments. La clé de cette étape a été une compréhension détaillée de la métabolisation de l'indole. Le composé naturel est d'abord activé dans les micro-organismes. Pour ce faire, ils ont besoin d'une monooxygénase, dont la structure moléculaire a été clarifiée pour la première fois. Ces résultats ouvrent des perspectives pour la biocatalyse de divers ingrédients pharmaceutiques actifs. Les deux équipes dirigées par le professeur Dirk Tischler de l'université de la Ruhr à Bochum et le professeur Norbert Sträter de l'université de Leipzig publient un article dans la revue "Angewandte Chemie International Edition" du 10 février 2023.
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Sentir l'indole dans les champs de colza
L'indole est un composé naturel dont l'odeur typique est connue de nombreuses personnes dans les champs de colza. Divers micro-organismes métabolisent ce composé, mais il doit d'abord être activé, ce qui se produit à l'aide de ce que l'on appelle l'indole monooxygénase. L'enzyme peut se lier à l'oxygène moléculaire de l'air avec l'aide d'un cofacteur et peut être utilisée pour l'époxydation sélective de l'indole. Cela crée un époxyde très réactif qui peut ensuite être introduit dans le métabolisme. "La particularité de cette classe de monooxygénases réside dans le fait qu'il n'a pas été possible jusqu'à présent d'élucider leur structure moléculaire en combinaison avec le substrat et le cofacteur", explique Dirk Tischler. "Nous y sommes enfin parvenus !
En effet, les monooxygénases à indole et les monooxygénases à styrène forment un sous-groupe de ce que l'on appelle les monooxygénases à flavoprotéines, qui peuvent oxygéner des doubles liaisons ou des atomes de soufre de manière très sélective. Les chercheurs parlent d'époxydation et de sulfoxydation. En fonction du substrat, les deux types d'enzymes peuvent également catalyser ce que l'on appelle des réactions chirales, au cours desquelles seul le produit désiré est créé sans aucun sous-produit indésirable. "Ceci est particulièrement important lors de la fabrication d'ingrédients pharmaceutiques actifs, car les molécules et leurs jumeaux indésirables peuvent avoir des effets très différents", explique Dirk Tischler. Étant donné qu'aucun sous-produit n'est créé et que les réactions se déroulent dans des conditions douces, la biocatalyse est considérée comme particulièrement durable.
Un changement génétique produit un biocatalyseur efficace
Les chercheurs ont également pu transposer les connaissances acquises sur l'époxydation de l'indole à d'autres composés, dont l'indène. Ce dernier est structurellement très similaire à l'indole. "Si l'on parvient à époxyder sélectivement l'indène, on ouvre la voie à la production d'un principe actif contre la protéase du VIH", explique Tischler. "Cependant, jusqu'à présent, nous ne disposions pas des détails structurels et mécaniques nécessaires pour qu'une monooxygénase indole puisse catalyser efficacement cette réaction."
Dans les travaux actuels, l'équipe de recherche a réussi à démêler la structure de la sous-unité IndA1 de l'époxydase de la bactérie du sol Variovorax paradoxus EPS et à augmenter considérablement l'efficacité de l'époxydation grâce à des changements génétiques spécifiques. La protéine de type sauvage ne produit que 35 % d'oxyde d'indène pur, alors que le mutant génère plus de 99 % de pureté. L'oxyde de 1S,2R-indène ainsi produit peut être utilisé comme précurseur d'un inhibiteur de la protéase du VIH. "Cela montre l'importance de la compréhension moléculaire des structures protéiques pour la biocatalyse et les possibilités d'évolution dirigée pour la recherche appliquée", résume Dirk Tischler.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Julia Kratky, Daniel Eggerichs, Thomas Heine, Sarah Hofmann, Philipp Sowa, Renato H. Weiße, Dirk Tischler, Norbert Sträter: Structural and mechanistical studies on substrate and stereo selectivity of the indole monooxygenase VpIndA1: New avenues for biocatalytic epoxidations and sulfoxidations, in: Angewandte Chemie International Edition, 2023
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