15.06.2022 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH

Nouvelle "aide à la décision" pour les réponses immunitaires CRISPR

Les scientifiques montrent que les niveaux d'ARN cibles influencent la défense contre les envahisseurs.

Ami ou ennemi ? Les systèmes immunitaires sont constamment confrontés à cette question. Ils doivent reconnaître et éliminer les envahisseurs étrangers sans déclencher d'auto-immunité. Les systèmes procaryotes CRISPR-Cas reconnaissent les envahisseurs sur la base de leur séquence génétique. Mais que se passe-t-il si le génome de l'hôte partage les mêmes séquences ? Une équipe de recherche de l'Institut Helmholtz de Würzburg, en coopération avec l'Université d'État de Caroline du Nord (États-Unis), vient de découvrir un mécanisme de contrôle dont font preuve les systèmes CRISPR-Cas qui utilisent les nucléases Cas13 : Ces systèmes ne déclenchent une réponse immunitaire étendue que si la concentration de l'ARN cible dépasse un certain seuil. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour l'utilisation de CRISPR-Cas13 dans le traitement des maladies héréditaires et infectieuses. Les scientifiques ont publié leurs résultats dans la revue "Cell Host & Microbe".

Distinguer le soi du non-soi constitue un défi majeur pour les systèmes immunitaires. L'incapacité à reconnaître un agresseur expose l'hôte à une infection potentiellement mortelle, tandis que la reconnaissance erronée de l'hôte lui-même peut déclencher une réponse auto-immune. "Afin de traiter les maladies infectieuses et auto-immunes, il est essentiel de comprendre comment les systèmes immunitaires prennent ces décisions", explique Chase Beisel. Beisel dirige le département de biologie synthétique de l'ARN à l'Institut Helmholtz de recherche sur les infections à base d'ARN (HIRI) de Würzburg, un site du Centre Helmholtz de recherche sur les infections (HZI) de Braunschweig en coopération avec la Julius-Maximilians-Universität (JMU) de Würzburg, et est l'auteur correspondant de l'étude.

Trois règles d'or

Les systèmes de défense CRISPR-Cas, présents dans les bactéries et qui les protègent des attaques virales, doivent régulièrement décider de déclencher ou non une réponse immunitaire. Dans les systèmes qui reposent sur les nucléases Cas13, la réponse immunitaire se manifeste par une dégradation généralisée de l'acide ribonucléique (ARN), ce qui entraîne la mise en sommeil de la cellule. Le virus envahisseur ne peut pas se répliquer dans cet environnement, ce qui limite la propagation du virus à d'autres bactéries. "Jusqu'à présent, on supposait que les systèmes CRISPR-Cas13 se déclenchaient lorsque deux critères étaient remplis : une correspondance entre un ARN cible et l'ARN guide du système et la présence d'une séquence flanquante supplémentaire", explique Elena Vialetto, doctorante au HIRI et premier auteur de l'étude. "Le fait que la concentration de l'ARN cible joue également un rôle important était totalement inattendu". Cette "aide à la décision" supplémentaire permet aux cellules de faire la différence entre une infection aiguë et potentiellement mortelle et une infection bénigne qui peut être ignorée. "Les cellules peuvent donc décider si une infection représente une menace", résume Vialetto. Selon Beisel, ce point est important car certaines infections peuvent en fait être bénéfiques à une bactérie. Certains envahisseurs, par exemple, contiennent des gènes de résistance aux antibiotiques et ne s'intègrent dans le génome bactérien que sans tuer la cellule.

De nouvelles possibilités pour les thérapies et l'extinction des gènes

La nucléase Cas13 pourrait être utilisée à l'avenir pour lutter contre les maladies virales ou pour réduire au silence des gènes indésirables. "Il a toujours été curieux que Cas13 induise la dormance chez les bactéries par un clivage généralisé de l'ARN, alors qu'elle ne clive que l'ARN cible dans les cellules humaines. Nos travaux indiquent que les niveaux d'ARN pourraient contribuer à expliquer cette différence", déclare M. Vialetto. "Cela fournit un facteur supplémentaire à prendre en compte lors de l'application de Cas13 à l'extinction des gènes", ajoute Beisel. Les résultats de l'équipe de recherche permettent de mieux comprendre la nucléase et de jeter les bases de nouvelles thérapies innovantes.

Dans une prochaine étape, les chercheurs prévoient d'étudier comment ce seuil s'étend à d'autres systèmes CRISPR-Cas qui reconnaissent l'ARN. Selon Beisel, cela ouvre de nouvelles perspectives de recherche : "Il existe toute une classe de systèmes, appelés systèmes de type III, qui reconnaissent l'ARN mais dépendent d'autres protéines pour le clivage collatéral de l'ARN ou de l'ADN. Ici, les niveaux d'ARN pourraient également avoir un impact important sur l'induction d'une réponse immunitaire et sur la manière dont ces systèmes différencient les envahisseurs bénins des envahisseurs dangereux."

Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.

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