¿Qué ocurre cuando envejece el sistema inmunitario y es posible detener este proceso?

En un estudio publicado ahora en Nature Aging (artículo de portada), investigadores del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) han dado un paso importante para responder a estas preguntas. Utilizaron la vida extremadamente corta del pez turquesa(Nothobranchius furzeri) e identificaron características clave del envejecimiento inmunitario en pocas semanas. Esto hace que este modelo sea especialmente adecuado para realizar descubrimientos mecanísticos rápidos y ensayar posibles intervenciones.

El estudio combina varios métodos analíticos, como la citometría, la transcriptómica unicelular, la proteómica, la clasificación de imágenes asistida por IA, la obtención de imágenes in situ, la histología y los inmunoensayos funcionales. Con el nuevo recurso abierto de multiómica KIAMO, proporciona una visión global del envejecimiento inmunitario en un vertebrado de vida corta. El trabajo comenzó en el Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento (MPI-AGE) de Colonia y continuó después en el FLI de Jena.

Los investigadores demuestran que los killis presentan características clave del envejecimiento inmunitario sorprendentemente similares a las observadas en mamíferos y seres humanos. El estudio aporta datos únicos sobre los mecanismos del llamado "envejecimiento inmunitario". Dado que los killis sólo viven unos meses, los procesos de envejecimiento pueden observarse a gran velocidad en pocas semanas, lo que supone una gran ventaja para la investigación experimental.

"El sistema de killis nos sorprende una vez más al revelar que aspectos clave del envejecimiento inmunitario -tanto a nivel molecular como celular- están profundamente conservados a nivel evolutivo", afirma el Prof. Dario Riccardo Valenzano, pionero de la investigación con killis y Director Científico del FLI. "Nuestros hallazgos demuestran que el killifish podría ser un modelo óptimo para probar intervenciones que, al dirigirse al envejecimiento inmunitario, mejoren el envejecimiento sistémico".

Los procesos inflamatorios aumentan con la edad

Uno de los hallazgos centrales del estudio es la presencia de una marcada firma inflamatoria sistémica en peces de edad avanzada, a menudo denominada "inflammaging". Los análisis de sangre revelaron un aumento de los niveles de proteínas de fase aguda, así como marcadores de desequilibrio metabólico. En mamíferos y seres humanos de edad avanzada se observan signos inflamatorios similares, asociados a una amplia gama de enfermedades relacionadas con la edad.

Cambios en la fábrica de células inmunitarias

Los cambios relacionados con la edad fueron especialmente evidentes en la médula renal, principal órgano hematopoyético de los peces y homólogo funcional de la médula ósea de los mamíferos. Con la edad, los investigadores observaron remodelación estructural, fibrosis, alteraciones tisulares y cambios en las poblaciones de células inmunitarias.

Al mismo tiempo, los datos indican una expansión de células inmunitarias progenitoras y de tipo madre. Sin embargo, estas células acumulan daños en la doble cadena del ADN y muestran marcadores reducidos de reparación activa del ADN. Es importante destacar que esta acumulación de daños en el ADN no puede explicarse únicamente por la replicación, lo que sugiere un estado coherente con la senescencia celular y una capacidad de diferenciación mermada.

"Siempre me ha fascinado la idea de que los procesos biológicos, incluido el envejecimiento, siguen principios que pueden comprenderse y, con el tiempo, traducirse en intervenciones. En lugar de aceptar el declive como algo inevitable, el modelo Killifish nos ofrece una forma de diseccionar los mecanismos del envejecimiento en un marco temporal comprimido, al tiempo que recapitula aspectos clave del envejecimiento inmunitario observado en mamíferos", explica Gabriele Morabito, estudiante de doctorado y primera autora del estudio.

Respuesta inmunitaria alterada en la vejez

Los experimentos funcionales confirmaron estas observaciones. Las células inmunitarias aisladas de killis viejos respondieron con mucha menos intensidad a la estimulación bacteriana que las células de animales jóvenes.

En experimentos de cultivo celular, el pretratamiento con un senolítico restableció parcialmente las respuestas inmunitarias juveniles in vitro, lo que indica que las células senescentes pueden contribuir al declive funcional del sistema inmunitario envejecido.

Esto sugiere que las células senescentes contribuyen activamente al deterioro de la respuesta inmunitaria relacionado con la edad. El killifish representa, por tanto, un modelo prometedor para ensayar intervenciones dirigidas al envejecimiento inmunitario.

Nuevo recurso abierto a la comunidad investigadora

Junto con el estudio, los investigadores crearon una plataforma multiómica de acceso público denominada KIAMO (Killifish Immune Aging Multi-Omics). La plataforma pone a disposición de la comunidad investigadora internacional amplios conjuntos de datos moleculares, incluidos perfiles de expresión génica unicelulares, datos proteómicos y recursos de imagen.

Un organismo modelo para estudiar el envejecimiento inmunitario

Aunque el estudio proporciona información detallada sobre el envejecimiento inmunitario en el sistema hematopoyético, aún quedan cuestiones importantes por resolver. Aún no está claro hasta qué punto estos cambios influyen en los procesos de envejecimiento de otros órganos.

Sin embargo, el killifish ofrece una oportunidad única para investigar experimentalmente estas relaciones, según el Prof. Valenzano. Con su corta vida, su biología inmunológica conservada y el recién creado recurso KIAMO, el killifish turquesa proporciona una potente plataforma experimental para estudiar el envejecimiento inmunológico en vertebrados y acelerar el desarrollo de estrategias dirigidas a mejorar la salud durante el envejecimiento.