Los medicamentos comunes pueden influir en los resultados de la terapia CRISPR y en el tratamiento de precisión del cáncer
Un atlas farmacológico a gran escala descubre nuevos moduladores de la edición del genoma y posibles estrategias terapéuticas para cánceres deficientes en reparación del ADN
En un nuevo estudio, científicos del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva de Leipzig analizaron el impacto de más de 2.000 fármacos aprobados clínicamente sobre la reparación del ADN y los resultados de la edición genómica CRISPR. Encontraron compuestos que pueden utilizarse para mejorar la edición del genoma, moléculas que matan selectivamente células cancerosas cultivadas e identificaron además nuevas funciones de dos proteínas en la reparación del ADN.
Las roturas de doble cadena del ADN son lesiones cruciales en el genoma que pueden repararse de varias maneras. Algunos procesos de reparación actúan con rapidez e introducen mutaciones adicionales en el lugar de la lesión, mientras que otros tardan más pero permiten una corrección precisa. Estas vías pueden aprovecharse en la edición del genoma para introducir mutaciones en las células humanas. Esto implica cortar el ADN en un lugar específico del genoma utilizando tijeras genéticas CRISPR-Cas programables. La rotura resultante debe ser reparada por las células para que sobrevivan, y los investigadores pueden proporcionar una plantilla de ADN portadora de la mutación deseada. La eficacia con la que se incorpora esta mutación depende en gran medida de la actividad de la vía de reparación, lo que exige herramientas que inhiban las vías competidoras para aumentar la eficacia del resultado deseado.
Un equipo de científicos del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva investigó los efectos de fármacos aprobados por la FDA en la selección de vías de reparación del ADN. "Comprender cómo interactúan los medicamentos de uso cotidiano con los tratamientos basados en CRISPR será cada vez más importante a medida que estas terapias entren en el uso clínico en el mundo real", afirma Dominik Macak, uno de los autores principales del estudio. Con la primera terapia génica CRISPR aprobada en EE.UU., Reino Unido y la UE a finales de 2023, los pacientes que reciban este tipo de tratamientos también pueden estar tomando medicamentos comunes para infecciones o afecciones crónicas. Algunos de estos medicamentos habituales pueden influir en procesos celulares como la reparación del ADN que, a su vez, pueden afectar a la eficacia o seguridad de una terapia.
Más de 2.000 fármacos analizados
Los científicos crearon un atlas exhaustivo que muestra cómo los fármacos aprobados clínicamente afectan a la forma en que las células humanas reparan el ADN roto. Probaron más de 7.000 fármacos para determinar cómo altera cada compuesto la elección de la reparación del ADN tras un corte CRISPR dirigido. "Prevemos que este catálogo será un recurso valioso para médicos e investigadores que trabajan en modelización de enfermedades, terapia génica y oncología", añade Philipp Kanis, coautor del estudio.
Descubiertos nuevos actores en la regulación de la reparación del ADN
El equipo descubrió varios fármacos que pueden influir en las principales vías de reparación. A partir de los datos del cribado, exploraron nuevas dianas farmacológicas no reconocidas hasta entonces que influyen más en los resultados de la reparación. En particular, descubrieron nuevas funciones en la reparación del ADN para dos proteínas que hasta entonces no se habían asociado a la edición del genoma. Estas proteínas son el receptor de estrógenos 2 (ESR2) y la aldehído oxidasa 1 (AOX1). La inhibición selectiva de ESR2 puede multiplicar hasta por cuatro la eficacia de ediciones precisas, mientras que los fármacos que inhiben AOX1 pueden utilizarse para destruir células cancerosas cultivadas, que carecen de una vía de reparación, una condición que se aplica a muchas células cancerosas. "Nuestro estudio identifica varios medicamentos aprobados como candidatos prometedores para tratar cánceres con deficiencias en la reparación del ADN, lo que ofrece opciones potenciales más allá de las terapias actuales", afirma Stephan Riesenberg, investigador principal del proyecto. "No obstante, se necesita más investigación para validar si nuestros hallazgos obtenidos a partir de experimentos con células cultivadas se trasladarían realmente al uso médico en el mundo real".
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