Nuevos conocimientos sobre los efectos secundarios del tamoxifeno
Un equipo internacional de investigación que reúne a la Prof. Kirsten Kübler, del Instituto de Salud de Berlín en Charité (BIH), y a colegas del Instituto Broad del MIT y Harvard, el Mass General Brigham y el Instituto del Cáncer Dana-Farber ha identificado un mecanismo desconocido hasta ahora por el que el fármaco contra el cáncer de mama tamoxifeno puede aumentar el riesgo de tumores secundarios en el útero. El estudio demuestra que el tamoxifeno activa directamente una vía de señalización celular clave (conocida como PI3K) que es un motor central en el desarrollo de los cánceres uterinos esporádicos, desafiando así los modelos previamente aceptados de desarrollo del cáncer relacionado con la terapia.
Representación simplificada de una célula de cáncer de mama
Svenja Kübler
Desde su introducción en la década de 1970, el tamoxifeno ha mejorado significativamente las tasas de supervivencia de millones de pacientes con cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos. Sin embargo, junto a sus beneficios para salvar vidas, el tamoxifeno también se ha relacionado -aunque raramente- con un riesgo elevado de cáncer de útero. Hasta ahora, la causa molecular precisa de este efecto seguía sin estar clara.
Los nuevos hallazgos revelan el mecanismo: en los carcinomas uterinos asociados al tamoxifeno, las mutaciones en el gen PIK3CA relacionado con el cáncer -que son muy frecuentes en los tumores uterinos de aparición espontánea y conducen a la activación de la vía de señalización PI3K- se producen con una frecuencia significativamente menor. En cambio, el tamoxifeno asume por sí mismo el papel de activador de la señal de la vía PI3K, haciendo innecesarias tales mutaciones.
"Nuestros resultados muestran por primera vez que es posible la activación de una vía de señalización pro tumoral por un fármaco y proporcionan una explicación a nivel molecular de cómo un fármaco oncológico de gran éxito puede paradójicamente promover el desarrollo tumoral en otro tejido", explica la Prof. Kirsten Kübler, jefa del grupo de investigación en BIH. "El tamoxifeno elude la necesidad de mutaciones genéticas en la vía de señalización PI3K, uno de los impulsores clave del cáncer uterino, al proporcionar directamente el estímulo para la formación de tumores."
Hacia una mayor seguridad terapéutica
Aunque el riesgo global de desarrollar cáncer de útero durante el tratamiento con tamoxifeno sigue siendo muy bajo -y los beneficios del fármaco superan con creces los riesgos-, los hallazgos abren nuevas oportunidades para mejorar aún más la seguridad del tratamiento. Además de ofrecer una explicación biológica de este antiguo enigma médico, el descubrimiento sienta las bases de estrategias personalizadas de prevención e intervención.
En futuros proyectos, los investigadores tienen previsto investigar si mecanismos similares pueden desempeñar también un papel en los efectos secundarios de otros medicamentos.
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Publicación original
Kirsten Kübler, Agostina Nardone, Shankara Anand, Daniel Gurevich, Jianjiong Gao, Marjolein Droog, Francisco Hermida-Prado, Tara Akhshi, Ariel Feiglin, Avery S. Feit, Gabriella Cohen Feit, Gwen Dackus, Matthew Pun, et al.n; "Tamoxifen induces PI3K activation in uterine cancer"; Nature Genetics, 2025-8-22
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