27.09.2022 - Université de Genève

Despertar las células "dormidas" para combatir el cáncer

Un equipo de la UNIGE y el HUG ha logrado identificar un mecanismo atacable por fármacos cuyo bloqueo reduce la capacidad de las células del melanoma para adaptarse y resistir al tratamiento

La llegada de las terapias dirigidas con moléculas pequeñas, hace una década, revolucionó el tratamiento del melanoma metastásico, siempre que los tumores presenten las mutaciones necesarias para responder a estos tratamientos. Sin embargo, a pesar de la notable respuesta inicial que puede observarse en la mayoría de los pacientes, la mayoría de ellos sufrirá una recaída incluso después de las espectaculares respuestas iniciales. Estas recaídas se deben a células persistentes "latentes", que no responden al tratamiento. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) ha demostrado que estas células sub-expresan una proteína llamada HuR. Al descifrar el mecanismo de esta expresión insuficiente y dirigirla con un inhibidor enzimático, este equipo ha logrado reducir la resistencia terapéutica de todas las células de melanoma. Estos resultados, publicados en Biochemical and Biophysical Research Communications, abren nuevas vías terapéuticas contra el melanoma metastásico y otros tipos de cánceres sólidos.

El melanoma es uno de los cánceres de piel más peligrosos. Potencialmente muy agresivo, se desarrolla a partir de los melanocitos, las células responsables de la pigmentación de la piel. El tumor inicial puede ser superficial y tener un buen pronóstico tras su extirpación, pero también puede ser más profundo y convertirse en metastásico, es decir, migrar a otros órganos del cuerpo.

Desde hace diez años, gracias a la llegada de las llamadas terapias dirigidas de moléculas pequeñas -fármacos que inhiben un mecanismo preciso dentro del tumor para combatirlo-, la mitad de los melanomas metastásicos que llevan una firma genética que los hace sensibles a estos fármacos, pueden ser tratados eficazmente, a veces incluso ser erradicados. "Sin embargo, a pesar de estas espectaculares respuestas iniciales, el 80% de los pacientes sufrirán recidivas, y estas recidivas se producirán a menudo en los mismos lugares inicialmente afectados", explica Rastine Merat, investigadora del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la UNIGE y jefa de la Unidad de Onco-dermatología del HUG.

Una proteína que regula la división celular está implicada

Este fenómeno se denomina ''resistencia adaptativa'': ciertas células cancerosas se adaptan a los fármacos utilizados para combatirlas y provocan un resurgimiento de la enfermedad. Esto ocurre incluso cuando las metástasis -y, por tanto, las células que producen estos tumores- parecen haber desaparecido por completo. "Esto se explica por la persistencia, tras el tratamiento, de pequeños residuos de las llamadas células malignas 'latentes' que las herramientas radiológicas convencionales no son capaces de detectar", afirma Rastine Merat. "La particularidad de estas células, además de ser invisibles, es que proliferan lentamente. Esta característica ayuda a las células a escapar de la terapia, incluso durante el tratamiento inicial".

Investigaciones anteriores han demostrado que en las células de proliferación lenta no se expresa suficientemente una proteína que, entre otras cosas, regula la expresión de muchos genes que controlan la división celular: la proteína HuR. Esto contrasta con las células de proliferación rápida, en las que esta proteína está altamente expresada. En un trabajo de investigación publicado en 2019, Rastine Merat y su equipo habían establecido la relación entre la expresión insuficiente de esta proteína y la capacidad de las células de melanoma de resistir a una terapia dirigida. En su reciente investigación, han descubierto un mecanismo específico implicado en la expresión insuficiente de esta proteína en las células "latentes" a las que se pueden dirigir los fármacos.

Inhibir las enzimas para evitar la reaparición

"En las células, los ARN mensajeros desempeñan un papel central en la producción de proteínas. En la minoría de células en las que el HuR se expresa insuficientemente, descubrimos que los ARN mensajeros del HuR eran atrapados por algunas otras proteínas. Este es, al menos, uno de los mecanismos que causan la expresión insuficiente de HuR". Utilizando un compuesto químico para inhibir dos quinasas -enzimas- implicadas en este mecanismo, el equipo de la UNIGE consiguió evitar la expresión insuficiente de HuR, reduciendo la capacidad de todas las células de melanoma de resistir al tratamiento.

"La gran dificultad para llevar a cabo este trabajo fue trabajar en este tipo de células, que son difíciles de detectar y analizar debido a su pequeño número y al hecho de que el estado de expresión insuficiente de la proteína HuR es dinámico y reversible en cualquier momento para cualquier célula; es decir, en cualquier momento las mismas células pueden empezar a proliferar y pasar a un estado de alta expresión de esta proteína", explica el investigador. Para ello, "sobreexpresamos paradójicamente esta proteína en células de melanoma. Esto nos permitió hacer más fácilmente detectables los mecanismos en juego". Este descubrimiento abre nuevas perspectivas en el tratamiento del melanoma, pero no sólo. "El melanoma es un cáncer modelo: si lo entendemos, podemos comprender muchos otros tipos de cánceres sólidos", explica Rastine Merat.

Para el investigador y su equipo, "el siguiente paso será animar a la industria farmacéutica a optimizar los inhibidores de las quinasas identificadas, -para mejorar su estabilidad y biodisponibilidad-, algo que las farmacéuticas saben hacer hoy en día de forma muy sistemática, al menos para este tipo de dianas", concluye Rastine Merat.

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