El ARN como una futura cura para las enfermedades hereditarias
Los científicos del ETH Zurich han desarrollado una molécula de ARN que se puede utilizar en las células de la médula ósea para corregir los errores genéticos que afectan a la producción de proteínas. Los pacientes que sufren una rara enfermedad hereditaria que causa una dolorosa hipersensibilidad a la luz solar podrían beneficiarse en el futuro.
Imagen simbólica
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Las moléculas cortas de ARN pueden ser usadas como medicamentos. Su eficacia se basa en la información genética que llevan: el ARN terapéutico puede unirse al ARN del propio cuerpo y así influir en su funcionamiento. Sin embargo, sólo un puñado de estos medicamentos están disponibles hasta ahora.
"Eso es principalmente porque es difícil hacer que las moléculas de ARN lleguen precisamente al órgano del cuerpo donde necesitan hacer efecto. Actualmente, ese es el mayor obstáculo en el desarrollo de fármacos ARN", dice Jonathan Hall, Profesor de Química Farmacéutica en ETH Zurich. Junto con Daniel Schümperli, profesor emérito de la Universidad de Berna, y sus colegas del ETH, del Hospital Universitario de Zúrich y del Hospital Triemli de Zúrich, ha logrado desarrollar una molécula de ARN que puede compensar el efecto de las mutaciones genéticas en las células de la médula ósea.
Este enfoque terapéutico podría aplicarse algún día a una rara enfermedad hereditaria llamada protoporfiria eritropoyética (PPE), que afecta a personas cuya madre y padre tienen una predisposición genética a la enfermedad. Los que sufren de PPE experimentan una dolorosa sensibilidad a la luz del sol.
Las mutaciones genéticas hacen que el cuerpo de estos pacientes produzca menos de una cierta enzima, la ferroquelatasa. La ferroquelatasa es fundamental para la producción de hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en la sangre y la hace aparecer de color rojo. Esta deficiencia de ferroquelatasa hace que una molécula metabólica, la protoporfirina, se acumule en los glóbulos rojos. La protoporfirina reacciona a los rayos de luz visible, formando moléculas que atacan el tejido y pueden causar una inflamación dolorosa cuando el paciente se expone a la luz del sol o a una fuerte luz artificial.
La molécula de fusión ha demostrado ser efectiva
Hall y sus colegas desarrollaron varias moléculas cortas de ARN, que se unen a la copia de ARN del gen de la ferroquelatasa en las células del cuerpo. En experimentos de cultivos celulares, identificaron ciertas moléculas que podían restablecer una producción suficiente de la enzima y compensar así los efectos negativos de las conocidas mutaciones del gen de la PPE.
Sin embargo, el desarrollo de la molécula de ARN fue sólo la primera parte de la tarea. "Esta molécula también debe ser capaz de llegar al órgano correcto del cuerpo y desde allí penetrar en el interior de las células", dice Hall. En el caso de la PPE, estas son las células madre de la sangre en la médula ósea. Para ello, los investigadores fusionaron una de las moléculas de ARN con varios compuestos químicamente activos, que probaron en un modelo de ratón de EPP. Identificaron una molécula de fusión - la molécula de ARN fusionada con el colesterol - que fue capaz de compensar la mutación genética en este modelo animal.
La investigación aún no ha terminado
Hall subraya que es demasiado pronto para etiquetar la molécula que ha identificado como un fármaco ARN. Al demostrar que esas moléculas pueden utilizarse para aumentar la cantidad de ferroquelatasa funcional en los ratones, los investigadores se encuentran en una fase temprana de su trabajo. "Este es el primer paso y demuestra que nuestro enfoque es prometedor", dice Hall. A continuación, los investigadores necesitan optimizar la molécula de fusión o identificar otras moléculas de fusión que sean aún más eficaces, explica, añadiendo que también requieren modelos adicionales y más refinados de ratones para la enfermedad EPP. Es esencial seguir investigando para encontrar un candidato a fármaco óptimo cuyo efecto pueda ser investigado en los humanos.
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Publicación original
Halloy F, Iyer PS, Ćwiek P, Ghidini A, Barman-Aksözen J, Wildner-Verhey van Wijk N, Theocharides APA, Minder EI, Schneider-Yin X, Schümperli D, Hall J; "Delivery of oligonucleotides to bone marrow to modulate ferrochelatase splicing in a mouse model of erythropoietic protoporphyria"; Nucleic Acids Research; 2020, 48: 4658-4671
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