Leucemia linfoblástica aguda: Una nueva clase de medicamentos en la terapia del cáncer
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una forma rara de cáncer que afecta comúnmente a los niños, sobre todo a los menores de cinco años. En la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas, los investigadores de Vetmeduni Vienna han descubierto un nuevo mecanismo del proceso de la enfermedad y han desarrollado una nueva línea de tratamiento farmacológico que es pionera para futuras terapias contra el cáncer. El estudio pionero fue publicado recientemente en Nature Communications.
Concepto de un degradador dual
© Ingeborg Menzl/Vemteduni Vienna
Durante su búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para la leucemia linfoblástica aguda (LLA), un equipo de investigadores de Vetmeduni Vienna ha descubierto una nueva función para una enzima especial, la quinasa 8 dependiente de la ciclina (CDK8), como parte del sistema de señalización de la LLA. Lo más importante para las terapias futuras es la presencia de una ventana terapéutica: las células sanguíneas sanas no se ven afectadas por la ausencia de CDK8, mientras que las células leucémicas necesitan CDK8 para sobrevivir.
Utilizando modelos de ratones para la leucemia, la primera autora Ingeborg Menzl del Instituto de Farmacología y Toxicología de Vetmeduni Vienna y sus colegas demostraron que las células de leucemia deficientes en CDK8 muestran un aumento de la muerte celular. "Cabe destacar que la función de la CDK8 en la LLA es independiente de la actividad enzimática, lo que significa que los inhibidores convencionales de la cinasa son ineficaces", dice Menzl. Basándose en este hallazgo, el equipo de investigación preguntó por posibles socios de interacción y descubrió una relación previamente desconocida entre el CDK8 y la vía de señalización mTOR en las células cancerosas.
Degradador doble - una línea de terapia con efecto combinado
En colaboración con el equipo de investigación de Nathanael Gray de la Facultad de Medicina de Harvard, los investigadores utilizaron una nueva generación de fármacos que no bloquean la actividad enzimática sino que inducen la degradación de las proteínas (llamados PROTACs). De esta manera, fue posible matar dos pájaros de un tiro, como explica la autora principal Veronika Sexl, directora del Instituto de Farmacología y Toxicología de Vetmeduni Viena: "Utilizando un nuevo PROTAC sintetizado, una pequeña molécula que hemos llamado YKL-06-101, se bloquea la señalización mTOR mientras se degrada simultáneamente el CDK8. Esto representa una nueva línea terapéutica en el desarrollo de fármacos: un solo fármaco es suficiente para degradar una molécula, CDK8, mientras que simultáneamente bloquea una vía de señalización enzimáticamente". Con este concepto de un degradador dual, los investigadores son pioneros para futuras terapias contra el cáncer.
Complemento a los medicamentos actualmente en uso
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es causada por una proliferación incontrolada de linfocitos inmaduros. Esto, a su vez, puede ser causado por alteraciones genéticas que resultan en productos génicos como la oncoproteína BCR-ABL. Aunque los pacientes se han beneficiado del desarrollo del imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa, se producen recaídas. Para garantizar las mejoras terapéuticas es esencial entender cómo la oncoproteína BCR-ABL afecta a la señalización celular. El presente estudio de Vetmeduni Vienna es una importante contribución en este sentido.
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