Roche-Forscher entdecken Moleküle, die einen wichtigen Stoffwechselweg zur Tumorunterdrückung aktivieren

03.02.2004

Forschern bei Roche ist es gelungen, neue Einblicke in den für Krebserkrankungen wichtigen Signalweg der Zelle zu gewinnen, bei dem das Tumorsuppressor-Gen p53 bzw. sein Genprodukt das P53 Protein, eine zentrale Rolle spielen. In einem in Science im Februar publizierten Artikel und in Sciencexpress im Januar berichten sie über die Identifizierung eines Moleküls, das den p53 Signalweg aktiviert, indem es die Bindung des Hemmstoffes MDM2 an P53 verhindert. Krebsforscher interessieren sich schon seit Langem für den p53 Signalweg, doch hielten sie die Entwicklung eines niedermolekularen P53-MDM2-Bindungshemmers bislang für unmöglich. Eingriffe in die Wechselwirkung von Proteinen, stellen seit jeher eine Herausforderung für die Arzneimittelforschung dar. Die neuen Forschungsergebnisse belegen nun, dass dies möglich ist.

Beim Tumorsuppressor-Gen p53 handelt es sich um einen hoch wirksamen Transkriptionsfaktor, der einen wichtigen Stoffwechselweg kontrolliert und in dieser Funktion die Zellen davor schützt zu entarten, d.h. zur Krebszelle zu werden. Daher ist das p53 Gen auch das am häufigsten inaktive Gen bei menschlichen Krebserkrankungen und somit ein wichtiges Zielmolekül in der Wirkstoffforschung. Bei rund 50% aller Tumoren des Menschen ist p53 nicht funktionsfähig und man geht davon aus, dass bei den restlichen Krebserkrankungen andere Mechanismen den Tumorsuppressor inaktivieren. Einer dieser Mechanismen ist die Überproduktion des natürlichen P53 Hemmstoffs MDM2. Lyubomir Vassilev, Forschungsleiter bei Roche und Hauptautor des Artikels, dazu: "Durch die Hemmung von MDM2 können wir P53 stabilisieren und aktivieren, wodurch es im Tumor zu einem Wachstumsstillstand und der Zerstörung der Zellen (Apoptose) kommt. Dieses Forschungsergebnis eröffnet möglicherweise neue Ansätze für die Krebstherapie und kann zur Entwicklung eines niedermolekularen Wirkstoffes führen, der oral verabreicht werden könnte."

Zur Identifizierung des kleinen Moleküls - welches die P53-MDM2 Bindung verhindert, indem es an die P53 Andockstelle des MDM2 bindet - durchkämmten die Forscher bei Roche mit Hilfe des Hochleistungs-Screenings eine umfassende Bibliothek verschiedenartiger chemischer Substanzen und wurden dabei auf die Wirkstoffklasse der so genannten Nutline aufmerksam. Nutlin hemmt das Tumorwachstum bei Mäusen um 90%, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen. Lyubomir Vassilev weiter: "Obschon MDM2-Antagonisten voraussichtlich bei Tumoren mit aussergewöhnlich hohem MDM2 Anteil die beste Wirkung entfalten, könnten auch viele jener Krebspatienten, die Träger eines normalen p53 Gens (p53-Wildtyps) sind, d.h. etwa 50% aller Patienten, von einer p53-aktivierenden Therapie profitieren." David Heimbrook, Vizepräsident der Krebsforschung von Roche Nutley und Leiter des globalen therapeutischen Bereichs Onkologie von Roche, ergänzt: "Es sind zwar noch viele weitere Studien erforderlich, um das volle therapeutische Potenzial von Nutlin zu ermitteln, doch hat uns die vorliegende Forschungsarbeit nützliche Instrumente für das weitere Vorgehen zur Verfügung gestellt und unsere Kenntnisse im Bereich des p53-Signalwegs in mehrfacher Hinsicht erweitert."

Über P53 Das P53-Protein und das dazugehörige Gen wurden 1979 entdeckt; seine Rolle als wichtiger Tumorsuppressor wurde jedoch erst in den frühen 1990er Jahren aufgeklärt. P53 nimmt eine zentrale Stellung in der Wachstums- und Teilungskontrolle von Zellen ein. Es kontrolliert die Reaktion von Zellen auf Stress - wozu auch die Schädigung der DNA zählt. P53 wird vor allem dann aktiv, wenn in der Zelle Erbgutschäden vorliegen, kann aber auch durch äussere Signale aktiviert werden. Bei Schädigung der Zelle unterbindet es den Zellzyklus, um eine DNA Reparatur zu ermöglichen oder gibt bei zu grosser Schädigung der Zellen den Befehl zum programmierten Zelltod (Apoptose). Auf diese Weise werden die Zellen vor der malignen Entartung geschützt. Bei dem für das P53-Protein codierenden Gen (p53) handelt es sich um das am häufigsten mutierte Gen bei menschlichen Krebserkrankungen. 50% aller Tumoren weisen Veränderungen des p53-Gens auf. Diese Zahl steigt bei gewissen Formen von Lungen- und Darmkrebs auf 60 bis 70% an.

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