Besseres Verständnis für die Art und Weise, wie HIV-1 das Immunsystem umgeht

Fataler Mangel an Expression

10.11.2022 - Kanada

Laut einer neuen Studie unter der Leitung von Andrés Finzi, Professor an der Université de Montréal und Forscher am CHUM-Forschungszentrum, spielt der Virustyp, der als Modell für die Untersuchung der Wirksamkeit von nicht neutralisierenden Antikörpern gegen das für AIDS verantwortliche Virus verwendet wird, eine entscheidende Rolle.

CHUM

Andrés Finzi, CRCHUM-Forscher und Professor an der Universität von Montreal

Die in der Fachzeitschrift Cell Reports veröffentlichte Studie zeigt zum ersten Mal an humanisierten Mäusen, dass die Expression des Virusproteins Vpu wesentlich dazu beiträgt, dass infizierte Zellen dem Eliminierungsmechanismus, der als Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) bekannt ist, entgehen können.

Dieser in der wissenschaftlichen Literatur gut dokumentierte Mechanismus wird unter anderem von nicht-neutralisierenden Antikörpern genutzt, um vom Virus infizierte Zellen zu beseitigen.

Bei der Entwicklung eines Impfstoffs gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV-1) untersuchen viele Labors die Bildung der gleichen Kategorie von Antikörpern, um eine Infektion zu verhindern.

Heute leben Millionen von Menschen mit HIV-1 und haben nicht-neutralisierende Antikörper. Dennoch konnte die Krankheit noch nicht ausgerottet werden. Wenn die Antikörper so wirksam sind, warum scheinen sie dann nicht zu wirken?

Dieses Rätsel war alles, was es brauchte, um die Neugier der UdeM-Doktorandin Jérémie Prévost zu wecken, die Erstautorin der Studie und Teammitglied unter Finzi, dem Hauptautor der Studie und Inhaber des kanadischen Forschungslehrstuhls für Retroviren.

Fataler Mangel an Expression

"Wir haben festgestellt, dass das modifizierte HIV-1-Virus, das in bestimmten Laborexperimenten verwendet wurde, Vpu nicht exprimiert", so Finzi. "In dem natürlich vorkommenden Virus spielt dieses Protein jedoch die Rolle eines Bodyguards für die infizierte Zelle. Sobald es exprimiert wird, ermöglicht es ihm, sich zu vermehren, und hilft ihm, sich zu schützen, indem es unter dem Radar des Immunsystems fliegt".

In der Tat zeigt die von Prévost geleitete Studie, dass nicht-neutralisierende Antikörper durch die Expression des Vpu-Proteins in infizierten Zellen diese Zellen in vivo viel schwerer erkennen können . Letztere entziehen sich somit der ADCC-Reaktion.

Experimente, die von Finzis Mitarbeiterin Priti Kumar an der Yale University School of Medicine an humanisierten Mäusen durchgeführt wurden, die nicht neutralisierende Antikörper erhielten, bestätigten diese Beobachtung. Nur bei Tieren, die mit einem Virus infiziert waren, in dem Vpu nicht exprimiert wurde, sank die Viruslast, im Gegensatz zu Tieren, die mit einem natürlich vorkommenden Virus infiziert waren.

Türen für Antikörper geschlossen

Diese Beobachtung spiegelt frühere Forschungsarbeiten des Teams wider.

Im Jahr 2013 hatte das Team von Andrés Finzi bereits gezeigt, dass infizierte Zellen vor der ADCC-Antwort geschützt sind, weil die Virushülle unter der Wirkung von Vpu und dem Protein Nef, einem zweiten Bodyguard, geschlossen bleibt. Vollständig geschützt kann die infizierte Zelle von Antikörpern in der Umgebung nicht gefunden werden.

"Im Labor, wenn Vpu in dem verwendeten Virus nicht exprimiert wird, öffnet sich die Hülle der infizierten Zelle", so Finzi. "Ohne Schutz wird sie von Antikörpern angegriffen. Dies erklärt wahrscheinlich einige überraschende Ergebnisse, die mit nicht-neutralisierenden Antikörpern erzielt wurden. Im wirklichen Leben ist HIV dank seiner beiden Leibwächter Vpu und Nef immer auf der Hut".

Der Forscher und sein Team sind der Ansicht, dass die wertvollen Informationen, die diese Studie liefert, bei der Entwicklung künftiger Impfstoffe gegen HIV-1 und bei Strategien zur Ausrottung des Virus berücksichtigt werden sollten.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation lebten Ende 2021 mehr als 38 Millionen Menschen mit dem Virus, das AIDS verursacht.

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