03.06.2020 - University of California, Riverside

Wie das Coronavirus am Eindringen in eine Wirtszelle gehindert werden könnte

Die Hemmung von zwei Wirtszellproteasen könnte helfen COVID-19 zu verhindern

Wie könnte das neuartige Coronavirus daran gehindert werden, in eine Wirtszelle einzudringen, um eine Infektion zu vereiteln? Ein Team von biomedizinischen Wissenschaftlern hat eine Entdeckung gemacht, die auf eine Lösung hinweist.

Die Wissenschaftler unter der Leitung von Maurizio Pellecchia von der medizinischen Fakultät der Universität von Kalifornien, Riverside, berichten in der Zeitschrift Molecules, dass zwei Proteasen - Enzyme, die Proteine abbauen -, die sich auf der Oberfläche von Wirtszellen befinden und für die Verarbeitung des viralen Eintritts verantwortlich sind, gehemmt werden könnten. Eine solche Protease-Hemmung würde SARS-CoV2, das für COVID-19 verantwortliche Coronavirus, daran hindern, in die Wirtszelle einzudringen.

Spike-Glykoprotein

Die äußere Oberfläche von Koronaviren enthält ein kritisches Protein, das als S-Glykoprotein oder S-Glykoprotein bezeichnet wird. Das S-Glykoprotein, das dafür verantwortlich ist, dem Coronavirus seine typische Kronenform zu verleihen, ist für den Eintritt von Viruspartikeln in die Wirtszellen unerlässlich. Wirtszellproteasen müssen dieses virale Oberflächenprotein jedoch erst verarbeiten oder schneiden, damit das Virus in die Zellen eindringen kann.

Das Labor von Pellecchia und andere haben erkannt, dass zusätzlich zu einer zuvor identifizierten Protease namens TMPRSS2 auch das neue SARS-CoV2-Coronavirus durch eine zusätzliche menschliche Protease, genannt Furin, für den viralen Eintrag verarbeitet werden könnte.

"Die Verwendung der Wirtsprotease Furin zur Verarbeitung ist ein üblicher Mechanismus des Zelleintritts sowohl durch virale Fusionsproteine als auch durch bestimmte bakterielle Toxine", sagte Pellecchia, ein Professor der biomedizinischen Wissenschaften, der das Forschungsteam leitete. "Auch SARS-CoV2 nutzt diesen Mechanismus. Die Art der 'proteolytischen Spaltung' in seinem S-Glykoprotein kann bestimmen, ob dieses Virus artenübergreifend, zum Beispiel von Fledermäusen oder Kamelen, auf den Menschen übertragen werden kann".

Ein Fusionsprotein kombiniert die Eigenschaften von mehr als einem Protein. Die proteolytische Spaltung bezieht sich auf den Prozess des Aufbrechens der Peptidbindungen zwischen den Aminosäuren in einem Protein, was zum Schneiden des Proteins führt.

Das Coronavirus-S-Glykoprotein enthält drei Spaltstellen, die menschliche Wirtsproteasen verarbeiten. Die genaue Art und Sequenz dieser Spaltstellen und ihrer jeweiligen verarbeitenden Proteasen können den Grad der Pathogenität und die Fähigkeit des Virus zur Kreuzung von Spezies bestimmen.

Inhibitoren im Mittelpunkt

Pellecchia erklärte, dass das Anthrax-Toxin, ähnlich wie SARS-CoV2, die Verarbeitung durch menschliches Furin erfordert, um Makrophagen, einen Typ weißer Blutkörperchen, zu infizieren. Mit dem Anthrax-Toxin als Modellsystem fand sein Team einen Inhibitor sowohl von TMPRSS2 als auch von Furin in Zell- und Tiermodellen, der das Eindringen des Toxins in die Zellen wirksam unterdrücken kann.

Eine klinische Studie mit COVID-19-Patienten begann vor kurzem mit dem TMPRSS2-Inhibitor-Kamostat.

"Wir fanden jedoch heraus, dass Camostat ein schlechter Furin-Inhibitor ist", sagte Pellecchia. "Unsere aktuelle Studie fordert daher die Entwicklung zusätzlicher Protease-Inhibitoren oder Inhibitor-Cocktails, die gleichzeitig sowohl gegen TMPRSS2 als auch gegen Furin wirken und SARS-CoV2 am Eindringen in die Wirtszelle hindern können.

Pellecchia fügte hinzu, dass bisher das Vorhandensein einer Furin-Spaltstelle bei SARS-CoV2 mit einer erhöhten Pathogenität in Verbindung gebracht wurde. Aber die genetische Eliminierung des Furins in zellulären Laborstudien konnte den Eintritt des Virus nicht verhindern, was darauf hindeutet, dass TMPRSS2 nach wie vor die relevanteste Protease ist.

Mit Hilfe von Peptidsequenzen des S-Glykoproteins SARS-CoV2 konnte sein Team nun jedoch nachweisen, dass die neuen Mutationen in diesem Coronavirusstamm zu einer effizienten und erhöhten Verarbeitung des viralen Eintritts durch Furin und TMPRSS2 führten.

"Mit anderen Worten, SARS-CoV2 kann im Gegensatz zu anderen weniger pathogenen Stämmen beide Proteasen, TMPRSS2 und Furin, effizienter nutzen, um die Invasion der Wirtszellen zu starten", sagte Pellecchia. "Während TMPRSS2 in der Lunge häufiger vorkommt, wird Furin in anderen Organen exprimiert, was vielleicht erklärt, warum SARS-CoV2 in der Lage ist, in mehrere Organe einzudringen und diese zu schädigen.

Das Labor von Pellecchia hat bereits potente und wirksame präklinische Inhibitoren von Furin identifiziert und gezeigt, dass diese Inhibitoren als potenzielle COVID-19-Therapeutika entwickelt werden könnten, möglicherweise in Kombination mit Medikamenten wie Camostat, dem TMPRSS2-Inhibitor.

Finanzierung beantragt

"Wir bemühen uns um zusätzliche Mittel, um das Design und die Entwicklung von dualen Inhibitoren voranzutreiben, die gleichzeitig sowohl gegen TMPRSS2 als auch gegen Furin gerichtet sein können", sagte Pellecchia. "Die Finanzierung würde es uns ermöglichen, neue mögliche wirksame Therapeutika gegen COVID-19 zu erforschen und Studien zu unterstützen, die weitreichende Anwendungen haben könnten, um mögliche zukünftige Pandemien abzuwehren, die aus ähnlichen aktivierenden Mutationen in anderen Virusstämmen resultieren".

Pellecchia, die den Daniel-Hays-Lehrstuhl für Krebsforschung an der medizinischen Fakultät der UCR innehat, wurde von Elisa Barile, Carlo Baggio und Luca Gambini von der UCR sowie Sergey A. Shiryaev und Alex Y. Strongin vom Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in La Jolla in die Forschung einbezogen.

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