Heldenproteine sind zur Rettung anderer Proteine da
Neue Gruppe von Proteinen verhindert gefährliche Verklumpungen
Forscher der Universität Tokio haben eine neue Gruppe von Proteinen entdeckt, die sich durch ihre ungewöhnliche Form und ihre Fähigkeit auszeichnen, in Laborexperimenten vor Proteinklumpen zu schützen, die mit neurodegenerativen Krankheiten in Verbindung stehen. Die Hero-Proteine sind hitzeresistent und in Tieren von Insekten bis hin zum Menschen weit verbreitet.
Schäden (rote Teufel) wie Austrocknung, scharfe Chemikalien oder Hitze führen normalerweise dazu, dass Proteine instabil werden und ihre richtige Form und Funktion verlieren (linke Seite). Forscher an der Universität von Tokio haben Heldenproteine (rosa, violett, grün) charakterisiert, lange, flexible Proteine, die andere Proteine schützen (rechte Seite).
Illustration by Kotaro Tsuboyama, CC BY 4.0
Die meisten Proteine haben gut definierte Falten und Verdrehungen, die eine starre Struktur bilden, aber der neue Typ hat eine lange, flexible, fadenförmige Struktur. Die Forscher fanden das erste dieser seltsamen Proteine in Fliegen und benannten es mit einer Kombination aus einem informellen japanischen Wort, das schwach oder nicht starr bedeutet, und dem diminutiven Suffix, das normalerweise an die Namen von kleinen Jungen angehängt wird, "hero-hero kun".
Jahre später erkannten die Forscher, dass der Name auch der englischen Bedeutung von "Hero" entsprach, einem mutigen Verteidiger.
Das UTokyo-Team berichtet nun, dass Hero-Proteine andere Proteine schützen können, die Lebensdauer von Fruchtfliegen um 30 Prozent verlängern und sowohl Fruchtfliegen als auch im Labor gewachsene menschliche Motorneuronen vor gefährlichen Proteinklumpen schützen können, wie sie bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet werden.
Eine unwahrscheinliche Entdeckung
Das Hero-Protein wurde etwa 2011 zufällig identifiziert, als der damalige Doktorand Shintaro Iwasaki auf ein ungewöhnlich hitzebeständiges Protein stieß, das die Stabilität von Argonaute, dem Protein, das im Mittelpunkt der Untersuchungen des Labors steht, erhöhte. Iwasaki leitet nun sein eigenes Labor bei RIKEN.
"Es war irgendwie cool zu wissen, dass ein seltsames, extrem ungeordnetes, hitzeresistentes Protein das Verhalten von Argonaute verbesserte, aber seine biologische Relevanz war unklar und außerdem schien die Sequenz des Proteins mit nichts anderem in Zusammenhang zu stehen. Wir wussten also nicht, was wir als nächstes tun sollten, und beschlossen, es erst Jahre später ins Regal zu stellen", sagte Professor Yukihide Tomari, Leiter des Forschungslabors und letzter Autor der in PLOS Biology veröffentlichten Arbeit.
Schließlich sah Kotaro Tsuboyama das Helden-Protein Kun in einem neuen Licht, nachdem er zunächst als Doktorand und nun als Postdoc in das Labor eingetreten war.
Verkappte Helden
Proteine mit ähnlichen Funktionen haben in der Regel ähnliche Aminosäuresequenzen, sogar zwischen verschiedenen Arten; Experten nennen dies evolutionäre Konservierung.
Der Mangel an evolutionärer Konservierung, auf den Tomaris Team stieß, als sie zum ersten Mal "hero-hero kun" identifizierten, scheint ein definierendes Merkmal der Hero-Proteine zu sein, was es schwierig macht, ihre Funktion oder sogar ihre Identität vorherzusagen.
Um die wahren Identitäten weiterer Hero-Proteine aufzudecken, züchteten die Forscher menschliche und Fruchtfliegenzellen im Labor, stellten Extrakte aus den Zellen her und kochten sie dann einfach ab.
Hohe Temperaturen schwächen normalerweise die chemischen Wechselwirkungen, die die Struktur eines Proteins unterstützen, so dass es sich zusammen mit anderen entfalteten Proteinen entfaltet und verklumpt.
"Proteine werden in der Regel durch Hitze beschädigt, aber wir fanden heraus, dass die Hero-Proteine selbst bei 95 Grad Celsius [203 Grad Fahrenheit] intakt bleiben, ohne ihre Funktion zu verlieren. Das ist ein bisschen seltsam, weshalb ich glaube, dass niemand diese Proteine zuvor sorgfältig charakterisiert hat", so Tsuboyama.
Als nächstes verwendeten die Forscher eine analytische Technik namens Massenspektrometrie, um alle Proteine zu identifizieren, die in den gekochten Reagenzgläsern verblieben waren.
Sie fanden Hunderte von Heldenproteinen in Fruchtfliegen und im Menschen.
Helden zur Rettung
Tsuboyama wählte sechs Hero-Proteine aus, die im Detail untersucht werden sollten.
Wenn einige der sechs Heldenproteine mit anderen "Klienten"-Proteinen gemischt wurden, behielten diese Klienten ihre Form und Funktion trotz hoher Hitze, Trocknung oder aggressiver Chemikalien, die sie normalerweise zerstören würden.
In Experimenten mit im Labor gezüchteten menschlichen motorischen Nervenzellen stoppten hohe Konzentrationen von Hero-Proteinen die Zellen daran, die für die neurodegenerative Krankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) charakteristischen Proteinklumpen zu entwickeln, und stellten ihre normalen Wachstumsmuster wieder her.
Die großen, empfindlichen Augen von Fruchtfliegen werden oft als Krankheitsmodelle verwendet, weil sie durch Mutationen deformiert sind, die beim Menschen eine Neurodegeneration verursachen. Die Forscher beobachteten, dass die Verstärkung der Hero-Aktivität die Augen der Fliegen vor Verformungen schützt, die durch die mit ALS assoziierten Proteinklumpen verursacht werden. Umgekehrt verursachte das Ausschalten der normalen Hero-Aktivität Defekte in der Entwicklung des Fliegenauges.
Darüber hinaus fanden die Forscher Beweise dafür, dass Hero-Proteine die Langlebigkeit fördern können, wenn sie genetisch gesunde Fruchtfliegen so verändern, dass sie einen hohen Anteil an individuellen Hero-Proteinen im gesamten Körper aufweisen. Bemerkenswert ist, dass einige Hero-Proteine dafür sorgten, dass Fliegen etwa 30 Prozent länger lebten.
"Es scheint, dass Heldenproteine von Natur aus existieren, um andere Proteine glücklich zu machen", sagte Tomari.
Fortsetzung folgt...
"Wir haben viele positive Effekte gesehen, aber bisher haben wir keinen 'Superhelden' unter den sechs Heldenproteinen gefunden, die alle Klientenproteine stabilisieren können. Einige Hero-Proteine sind gut für einige Klienten, andere wiederum sind gut für andere Klienten", sagte Tsuboyama.
Die Forscher planen zukünftige Experimente, um jegliche Muster oder Regeln zu identifizieren, welche Hero-Proteine welche Client-Moleküle in lebenden Organismen unterstützen.
"Wir hoffen, dass die Proteine von Hero langfristig für biotechnologische und therapeutische Anwendungen nützlich sein können", sagte Tomari.
Hinweis: Dieser Artikel wurde mit einem Computersystem ohne menschlichen Eingriff übersetzt. LUMITOS bietet diese automatischen Übersetzungen an, um eine größere Bandbreite an aktuellen Nachrichten zu präsentieren. Da dieser Artikel mit automatischer Übersetzung übersetzt wurde, ist es möglich, dass er Fehler im Vokabular, in der Syntax oder in der Grammatik enthält. Den ursprünglichen Artikel in Englisch finden Sie hier.
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