O promissor inibidor da GPVI dá um passo importante no sentido do desenvolvimento clínico
A Boehringer Ingelheim e a empresa de biotecnologia EMFRET Analytics, da Baixa Francónia, assinaram um acordo de cooperação e licenciamento para o programa de desenvolvimento pré-clínico do anticorpo bloqueador GPVI EMA601
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O Professor Bernhard Nieswandt e a sua equipa olham com orgulho para trás, para uma longa jornada de desenvolvimento: O que começou por ser uma descoberta do investigador de plaquetas, há 25 anos, tornou-se um candidato promissor para o tratamento do AVC. Um acordo recente entre a empresa farmacêutica alemã Boehringer Ingelheim e a empresa da Baixa Francónia EMFRET Analytics GmbH & Co. KG aproxima agora este promissor candidato de uma potencial aplicação terapêutica.
On the left a humanized GP6 (hGP6^tg/tg^) control mouse in which a thrombus (green) completely occludes the vessel. In contrast, in the hGP6^tg/tg^ mouse treated with EMA601, the platelets merely seal the vascular injury without causing vascular occlusion
Copyright: Experimentelle Biomedizin I / UKW
O recetor de superfície GPVI desempenha um papel central no desenvolvimento da trombose e do enfarte, mas não é necessário para a coagulação normal do sangue
Em 2001, Bernhard Nieswandt e a sua então aluna de doutoramento Valerie Orth (nascida Schulte) foram os primeiros a descrever o papel central do recetor GPVI, que se encontra exclusivamente nos trombócitos (plaquetas sanguíneas) e nas suas células precursoras na medula óssea, enquanto trabalhavam na Universidade de Witten/Herdecke ( https://doi.org/10.1084/jem.193.4.459 ). O GPVI liga-se ao colagénio exposto nas paredes dos vasos lesionados, desencadeando a ativação e a agregação das plaquetas - uma etapa essencial da hemostase, ou seja, a paragem da hemorragia. No entanto, uma ativação excessiva do GPVI pode levar à formação de trombos perigosos (coágulos sanguíneos) e à subsequente oclusão dos vasos.
No seu estudo, os investigadores neutralizaram o GPVI num modelo de ratinho utilizando um anticorpo monoclonal, impedindo que as plaquetas respondessem eficazmente ao colagénio. Nestes estudos pré-clínicos, isto resultou numa proteção contra a trombose sem perturbar significativamente a hemostase normal.
Um ano mais tarde, no âmbito de uma bolsa Heisenberg da Fundação Alemã de Investigação (DFG), Nieswandt criou o primeiro grupo de investigação no recém-fundado Centro Rudolf Virchow (RVZ) da Universidade de Würzburg. Ao mesmo tempo, juntamente com Valerie Orth, Susanne Nieswandt e Ralph Ziehfreund, fundou a EMFRET Analytics GmbH & Co. KG em Würzburg, que iniciou a sua atividade em 2002 no Würzburg Technology and Startup Center (TGZ). Em 2005, Valerie Orth assumiu o cargo de Diretora Executiva, enquanto Bernhard Nieswandt se concentrou na liderança científica como Diretor Científico. Em 2006, a empresa mudou a sua sede para Eibelstadt, perto de Würzburg.
O inibidor GPVI EMA601 atrai o interesse de uma empresa farmacêutica líder
"Somos uma empresa clássica de bootstrapped e construímos o nosso programa de forma independente, sem capital externo", refere a Dra. Valerie Orth. "Desenvolvemos, produzimos e distribuímos anticorpos e reagentes para investigação em todo o mundo." Isto criou a base financeira para projectos a longo prazo destinados a desenvolver terapêuticas baseadas em anticorpos para utilização em seres humanos. "É um grande sucesso o facto de o anticorpo EMA601 que desenvolvemos ter atraído o interesse estratégico da Boehringer Ingelheim, um dos principais fabricantes mundiais de medicamentos para o AVC", afirma Orth.
Um estudo de 2007 já tinha demonstrado proteção terapêutica através do bloqueio do GPVI num modelo pré-clínico de AVC
Em 2007 - um ano antes de Bernhard Nieswandt assumir a cadeira de Biomedicina Experimental I no Hospital Universitário de Würzburg (UKW) - ele e Guido Stoll (na altura chefe do grupo de investigação de AVC e Neuroinflamação no Departamento de Neurologia) e outros investigadores descobriram que o bloqueio do GPVI é terapeuticamente eficaz num modelo pré-clínico de AVC ( https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.691279 ). A inibição do recetor de superfície reduziu significativamente o tamanho do enfarte no cérebro, melhorou os resultados neurológicos e não aumentou o risco de hemorragia intracraniana.
Estes resultados lançaram as bases para o desenvolvimento do inibidor GPVI EMA601.
O EMA601 é um inibidor muito potente do GPVI
"O nosso inibidor GPVI EMA601, descoberto em Würzburg, mostra uma eficácia significativa", afirma Bernhard Nieswandt. Segundo ele, o EMA601 é um inibidor muito potente do GPVI e tem, portanto, o potencial de oferecer vantagens clínicas.
Em novembro de 2024, Nieswandt e a sua equipa - juntamente com cientistas do EMFRET e do Hospital Universitário de Würzburg - demonstraram-no através de uma combinação de testes bioquímicos, ensaios baseados em células e modelos animais, publicados no European Heart Journal ( https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae482 ). "Conseguimos mostrar, em primeiro lugar, que o EMA601 inibe seletivamente a sinalização GPVI sem desligar o sistema de coagulação. Em segundo lugar, o bloqueio do GPVI impediu a formação de coágulos patológicos num modelo de rato. E, finalmente, o bloqueio do GPVI reduziu não só a trombose, mas também os danos nos tecidos provocados pela inflamação após a isquemia".
Inflamação trombótica: uma força motriz do crescimento do enfarte mesmo após a recanalização bem sucedida de oclusões de grandes vasos
Apesar dos avanços significativos - desde a introdução da trombólise intravenosa na Europa em 1995 pela Boehringer Ingelheim, que dissolve farmacologicamente os coágulos sanguíneos, até à remoção endovascular do coágulo pela neurorradiologia de intervenção cerca de 20 anos mais tarde - a terapia do AVC continua a ser limitada. Em cerca de metade dos doentes recanalizados com sucesso, o restabelecimento do fluxo sanguíneo por si só não é suficiente para obter bons resultados funcionais. O problema subjacente é a chamada trombo-inflamação, um termo que foi largamente cunhado em Würzburg. "Em estudos com animais, conseguimos demonstrar que um processo inflamatório - a trombo-inflamação - é desencadeado nas áreas cerebrais hipoperfundidas a jusante, assim que começa a oclusão do vaso. Este processo permanece ativo apesar da recanalização e permite que os enfartes continuem a crescer", explica o Professor Guido Stoll.
"Neste contexto, o EMA601 pode ser promissor como terapia adjuvante da trombólise ou da trombectomia, uma vez que foi capaz de inibir o crescimento do enfarte após a recanalização em modelos de ratinhos GPVI humanizados", comenta Stoll.
Uma grande vantagem do EMA601 é o baixo risco de hemorragia demonstrado em estudos pré-clínicos: O EMA601 não parece afetar a coagulação sanguínea normal, uma consideração especialmente crítica no AVC agudo, onde podem ocorrer hemorragias intracranianas potencialmente fatais.
Acordo de cooperação e licença para o desenvolvimento pré-clínico de um potencial composto de primeira classe
Estas potenciais vantagens convenceram a Boehringer Ingelheim. A empresa farmacêutica assinou um acordo de cooperação e licenciamento com o EMFRET com o objetivo de, em conjunto, avançar com o desenvolvimento pré-clínico do novo composto EMA601, lançando assim as bases para o seu teste clínico. Se for bem sucedido, o anticorpo desenvolvido em Würzburg poderá tornar-se num composto de primeira classe, com potencial para transformar a terapia antitrombótica e anti-inflamatória.
"A Boehringer Ingelheim tem moldado os cuidados de AVC agudo ao longo de décadas", afirma Søren Tullin, Vice-Presidente Sénior e Diretor Global de Investigação de Doenças Cardiometabólicas da Boehringer Ingelheim. "Esta colaboração representa um passo importante para a expansão do espetro de tratamento do AVC e reflecte o compromisso partilhado pelos parceiros em alcançar avanços significativos para os doentes em todo o mundo."
O AVC continua a ser uma das causas mais comuns de morte e incapacidade: Todos os anos ocorrem cerca de 11,9 milhões de novos casos e 93,8 milhões de pessoas vivem com consequências a longo prazo. Devido ao envelhecimento e ao crescimento da população, prevê-se que o peso global do AVC continue a aumentar.
"Estes números sublinham a necessidade de novas abordagens terapêuticas que melhorem ainda mais os resultados nos cuidados intensivos. Por isso, estou particularmente satisfeito com esta colaboração baseada na Alemanha, que reúne a excelente investigação básica sobre mecanismos trombo-inflamatórios no Hospital Universitário de Würzburg, a força inovadora de uma startup regional de biotecnologia e a vasta experiência da Boehringer Ingelheim no desenvolvimento e tradução clínicos", afirma o Professor Matthias Frosch. O Diretor da Faculdade de Medicina da Universidade de Würzburg felicita todos os envolvidos por este importante marco no desenvolvimento do EMA601.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Bernhard Nieswandt, Valerie Schulte, Wolfgang Bergmeier, Rabée Mokhtari-Nejad, Kirsten Rackebrandt, Jean-Pierre Cazenave, Philippe Ohlmann, Christian Gachet, Hubert Zirngibl; "Long-Term Antithrombotic Protection by in Vivo Depletion of Platelet Glycoprotein VI in Mice"; The Journal of Experimental Medicine, Volume 193, 2001-2-12
Christoph Kleinschnitz, Miroslava Pozgajova, Mirko Pham, Martin Bendszus, Bernhard Nieswandt, Guido Stoll; "Targeting Platelets in Acute Experimental Stroke"; Circulation, Volume 115
Stefano Navarro, Ivan Talucci, Vanessa Göb, Stefanie Hartmann, Sarah Beck, Valerie Orth, Guido Stoll, Hans M Maric, David Stegner, Bernhard Nieswandt; "The humanized platelet glycoprotein VI Fab inhibitor EMA601 protects from arterial thrombosis and ischaemic stroke in mice"; European Heart Journal, Volume 45, 2024-8-16
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