Regresso das bifenomicinas
Os investigadores do HIPS lançam as bases para o desenvolvimento de uma nova família de antibióticos potentes
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As bifenomicinas, produtos naturais derivados de bactérias, apresentam uma excelente atividade antimicrobiana, mas permaneceram durante muito tempo fora do alcance do desenvolvimento de medicamentos. O principal obstáculo era a compreensão limitada da forma como estes compostos são produzidos pelos seus hospedeiros microbianos. Uma equipa de investigação liderada por Tobias Gulder, chefe de departamento do Instituto Helmholtz de Investigação Farmacêutica do Sarre (HIPS), decifrou agora a via biossintética das bifenomicinas, estabelecendo as bases para o seu avanço farmacêutico. A equipa publicou os seus resultados na revista Angewandte Chemie International Edition.
A primeira autora, Elisabeth Strunk, está a trabalhar na preparação das bifenomicinas no isolador.
Copyright: HIPS/Göbner
O Staphylococcus aureus pode desencadear uma vasta gama de infecções - desde infecções da pele e de feridas pós-operatórias a pneumonia e sépsis potencialmente fatais - o que o torna um dos agentes patogénicos mais problemáticos em ambientes clínicos. Uma vez que esta bactéria desenvolve frequentemente resistência aos antibióticos habitualmente utilizados, o tratamento é cada vez mais difícil. Só na Alemanha, são registados todos os anos cerca de 132 000 casos de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). Dado que as infecções por S. aureus resistentes aos medicamentos continuam a aumentar em todo o mundo, são urgentemente necessários novos antibióticos capazes de vencer a resistência. As bifenomicinas, produtos naturais descobertos na década de 1960, apresentam uma forte atividade contra S. aureus e outros agentes patogénicos Gram-positivos. Apesar da sua potência e boa tolerabilidade em modelos animais, nunca foram desenvolvidas para fins terapêuticos - principalmente porque o seu produtor natural, uma estirpe de Streptomyces, só as produz em pequenas quantidades, insuficientes para o desenvolvimento de medicamentos. Além disso, os genes responsáveis pela sua biossíntese permanecem desconhecidos, impedindo a produção num organismo hospedeiro mais adequado. Juntamente com colegas da TU Dresden, os investigadores do HIPS elucidaram agora completamente a via biossintética das bifenomicinas. O HIPS é uma unidade do Centro Helmholtz de Investigação de Infecções (HZI) em colaboração com a Universidade de Saarland.
Elisabeth Strunk, primeira autora do estudo e investigadora de doutoramento no grupo Gulder, sublinha o significado deste feito: "Pela primeira vez, conseguimos desvendar todas as etapas enzimáticas que convertem um simples péptido na molécula biologicamente ativa bifenomicina. Esta compreensão da via biossintética fornece agora uma base para o melhoramento direcionado desta família de produtos naturais". O estudo mostra que o produtor bacteriano sintetiza primeiro um péptido simples que contém regiões que orientam as modificações subsequentes. Várias enzimas especializadas processam então o péptido numa ordem definida. Particularmente notável é o par de enzimas BipEF, que combina duas funções numa só: introduz grupos químicos específicos no péptido e simultaneamente cliva-o numa posição definida. Esta dupla função não foi observada anteriormente nesta família de enzimas.
Com a via biossintética agora elucidada, os investigadores podem começar a modificar sistematicamente os genes envolvidos e transferi-los para estirpes de produção mais adequadas. Isto abre o caminho para produzir quantidades suficientes de bifenomicinas para estudos posteriores e para gerar novas variantes com propriedades farmacêuticas melhoradas. "Durante décadas, as bifenomicinas foram cientificamente intrigantes mas praticamente inacessíveis. Agora que compreendemos como são montadas, podemos começar a modificá-las ativamente e criar derivados inteiramente novos. Este é um passo crucial que nos permite desenvolver candidatos a medicamentos inovadores para infecções que já não respondem às terapias padrão", afirma Tobias Gulder, diretor do departamento "Biotecnologia de Produtos Naturais" no HIPS e professor na Universidade do Sarre. Estas descobertas lançam as bases para futuros esforços no sentido de transformar as bifenomicinas em opções terapêuticas viáveis e representam um importante contributo para a procura global de novas soluções para a resistência aos antibióticos.
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