Falso alarme no rim: como uma pequena molécula de ARN no rim desencadeia uma doença autoimune mortal
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Investigadores do Hospital Universitário de Bona (UKB) e da Universidade de Bona descobriram como uma pequena molécula de ARN que ocorre naturalmente no rim ativa um recetor imunitário mutante, desencadeando uma reação em cadeia. Em cooperação com a Universidade Tecnológica de Nanyang, Singapura, e o Hospital Universitário de Würzburg, entre outros, o estudo explica como uma mutação pontual no recetor imunitário RIG-I transforma o sistema de defesa do organismo numa força autodestrutiva e provoca doenças auto-imunes graves específicas de cada órgão. Os resultados foram agora publicados na revista Science Immunology.
O RIG-I é um importante sensor do sistema imunitário inato que reconhece o ARN viral e ativa a defesa antiviral. No entanto, certas alterações no material genético, conhecidas como mutações, podem tornar o RIG-I hipersensível, fazendo com que o recetor imunitário confunda o ARN do próprio organismo com intrusos virais. A equipa de investigação descobriu que os ratos portadores de uma mutação RIG-I E373A associada a doentes desenvolveram espontaneamente nefrite tipo lúpus, uma inflamação renal grave e frequentemente fatal. Ao contrário do lúpus clássico, em que a inflamação ocorre devido a depósitos de complexos imunitários, a doença nestes ratinhos foi causada por uma inflamação renal direta desencadeada pelo RIG-I mutado.
Ativador oculto e específico do tecido da inflamação autoimune
Investigações posteriores mostraram que um ARN curto e não codificante, conhecido como ARN-Y, produzido em grandes quantidades no rim, se liga diretamente ao RIG-I mutado e desencadeia a sua ativação anormal. "Descobrimos que o ARN-Y actua como um falso alarme para o recetor RIG-I mutado, especialmente nas células renais", afirma o autor correspondente, Prof. Hiroki Kato, Diretor do Instituto de Imunologia Cardiovascular da UKB e membro do Cluster de Excelência ImmunoSensation2 da Universidade de Bona. "Este mau funcionamento local do sistema imunitário desencadeia uma inflamação grave semelhante à nefrite lúpica humana".
Dos conhecimentos moleculares ao mecanismo da doença
"Utilizando análises moleculares e estruturais avançadas, conseguimos demonstrar que o mutante RIG-I-E373A se liga ao ARN-Y de uma forma invulgar, o que leva à ativação do recetor mesmo sem infeção viral", afirma a primeira autora, Saya Satoh, estudante de doutoramento da Universidade de Bona no grupo de investigação do Prof. "Esta ativação anormal fez com que as células renais produzissem grandes quantidades de interferões e quimiocinas, que atraíram as células imunitárias e desencadearam a inflamação". No entanto, os investigadores conseguiram também identificar um potencial alvo terapêutico: o bloqueio da chamada via de sinalização CCR2, que recruta monócitos pertencentes aos glóbulos brancos, reduz significativamente a inflamação dos rins nos ratinhos afectados.
Impacto nas doenças auto-imunes
As mutações no RIG-I têm sido associadas a doenças hereditárias raras, como a síndrome de Singleton-Merten (SMS) e o lúpus eritematoso sistémico (LES). Este estudo fornece informações importantes sobre a forma como essas mutações podem danificar seletivamente órgãos como o rim. Estas descobertas poderão abrir caminho para o desenvolvimento de terapias específicas que bloqueiem a ativação do RIG-I mutado ou dos RNAs Y que com ele interagem.
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Publicação original
Saya Satoh, Yaw Bia Tan, Benjamin Heil, Shintaro Yamada, Verena Schütte, Celest Phang, Chaozhi Tang, Yuta Tsukamoto, Takahiro Higuchi, Takashi Fujita, Rayk Behrendt, Martin Schlee, Dahai Luo, Hiroki Kato; "Local activation of mutant RIG-I by short noncoding Y-RNA in the kidney triggers lethal nephritis"; Science Immunology, Volume 10
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