A modificação genética permite obter células hepáticas mais funcionais a partir de células estaminais
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As células hepáticas são indispensáveis para a investigação - para o ensaio de medicamentos, para uma melhor compreensão de doenças como a hepatite, o fígado gordo, a cirrose hepática ou o cancro do fígado e para o desenvolvimento de futuras terapias celulares. No entanto, a disponibilidade de células hepáticas humanas provenientes de biópsias e de órgãos de dadores é muito limitada. Por conseguinte, a investigação requer fontes alternativas de células hepáticas.
A geração de hepatócitos (células hepáticas) a partir de células estaminais pluripotentes oferece um enorme potencial para a investigação e para futuras terapias. No entanto, os processos que levam as células estaminais a funcionar como células hepáticas reais ainda não foram suficientemente investigados. Um estudo recente do Instituto Leibniz de Investigação do Trabalho em Dortmund (IfADo) mostra agora que a rede de regulação genética do fator de transcrição do ADN CDX2 desempenha um papel decisivo neste problema.
Quando a rede CDX2 está ativa, as células estaminais do fígado formam canalículos biliares invulgarmente grandes com enzimas intestinais.
Copyright: IfADo
Se o CDX2 for desativado, formam-se os canalículos biliares típicos das células do fígado.
Copyright: IfADo
Intestino e fígado: as células apresentam propriedades híbridas
Em trabalhos de investigação anteriores, o grupo de investigação "Regulatory Networks of Stem Cell Differentiation (StemNet)", liderado pelo Dr. Patrick Nell, tinha demonstrado que os métodos actuais de obtenção de hepatócitos a partir de células estaminais conduzem às chamadas células híbridas - células que têm as propriedades de células do fígado e do intestino.
"Os hepatócitos e as células epiteliais do trato intestinal têm uma origem comum no desenvolvimento embrionário, uma vez que o fígado se desenvolve a partir de uma parte do trato intestinal primitivo. Mais tarde no desenvolvimento, os diferentes tipos de células amadurecem, o que é controlado por diferentes níveis de atividade nas redes de genes associados aos respectivos tipos de células", explica Antonia Thomitzek, aluna de doutoramento da StemNet. "O nosso controlo limitado sobre este processo leva à formação de células híbridas que ainda não reflectem fielmente a função das células fisiológicas do fígado."
O grupo de investigação StemNet descobriu agora que a rede CDX2, que está inesperadamente ativa durante a formação de células hepáticas a partir de células estaminais, desempenha um papel crucial no desenvolvimento do fenótipo híbrido dos hepatócitos derivados de células estaminais. Ao desativar a CDX2, conseguiram evitar o desenvolvimento de caraterísticas indesejáveis que são mais típicas das células intestinais do que dos hepatócitos.
Tesouras de genes permitem células hepáticas mais funcionais
No estudo atual, os investigadores utilizaram o sistema CRISPR-Cas9 "tesoura de genes" para desligar seletivamente o gene CDX2. O CRISPR-Cas9 é um método de biologia molecular que permite cortar e modificar o ADN num local selecionado. Se o CDX2 for desativado através deste método, o desenvolvimento das caraterísticas intestinais típicas é quase completamente impedido. Em vez disso, as células desenvolvem um fenótipo hepático distinto. Apresentam funções hepáticas melhoradas, como a formação correta dos canais biliares e um transporte mais eficiente dos ácidos biliares. Estas propriedades são essenciais para as células hepáticas funcionais.
"Compreender a influência das redes de genes no desenvolvimento da identidade celular é fundamental para o desenvolvimento de sistemas fiáveis de modelos de células e tecidos baseados na tecnologia das células estaminais", explica o Dr. Patrick Nell. "Desta forma, estamos a impulsionar a investigação de alternativas adequadas aos ensaios em animais e o desenvolvimento responsável de futuras terapias celulares."
Os resultados fazem parte do projeto "HyCell", que está a ser financiado pela Fundação Alemã de Investigação com cerca de 408.000 euros e que decorrerá até 2028. Constituem um marco no desenvolvimento da tecnologia das células estaminais, uma vez que a existência de sistemas in vitro mais representativos para a investigação do fígado poderá tornar o desenvolvimento de medicamentos mais eficiente e seguro e beneficiar as aplicações na medicina regenerativa.
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