Visualização em direto: Alterações induzidas pelo stress em gerações de células cancerígenas
As células cancerosas respondem ao stress com maior diversidade. Os fármacos que afectam a replicação do ADN, ou a radiação que causa danos diretos no ADN, conduzem a uma descendência cada vez mais diversificada ao longo de várias gerações de células. Este facto aumenta a complexidade genética do tumor e facilita o desenvolvimento de resistência à terapia. Os investigadores do UZH investigaram agora o aparecimento da diversidade celular em tempo real.
As células são as unidades mais pequenas da vida. Mas mesmo dentro do mesmo tecido ou órgão, elas não são todas idênticas. Novas variações surgem continuamente durante a proliferação celular. Enquanto as mutações genéticas alteram a sequência do ADN, as alterações epigenéticas influenciam a atividade dos genes. A diversidade celular resultante é de dois gumes: Por um lado, a heterogeneidade ajuda o desenvolvimento e a adaptação ao stress. Por outro lado, pode conduzir a doenças como o cancro ou reduzir a eficácia das terapias.
Acompanhar o desenvolvimento das células cancerosas em tempo real
A forma como estas diferenças no genoma e no controlo epigenético surgem nas células e como são transmitidas às suas células filhas e netas ainda não foi estudada em pormenor. Atualmente, os investigadores da Universidade de Zurique (UZH) desenvolveram um método que lhes permite acompanhar ao vivo, ao microscópio, o desenvolvimento das células e a forma como a heterogeneidade celular surge ao longo de várias gerações de células.
Utilizando a edição do genoma baseada em CRISPR, ligaram marcadores fluorescentes a duas proteínas: uma para seguir o processo de replicação do ADN e outra para marcar os danos adquiridos no ADN. "Isto permitiu-nos monitorizar, ao longo de várias gerações celulares, a forma como as células cancerígenas respondem a diferentes factores de stress e como isso aumenta a heterogeneidade na população celular", afirma Merula Stout, aluna de doutoramento do UZH no Departamento de Mecanismos Moleculares das Doenças e coautora do estudo.
As células filhas variam significativamente após o stress
Para além das medições em tempo real ao microscópio, os investigadores examinaram vários parâmetros, como a intensidade dos diferentes sinais de stress nas células filhas e netas. Em seguida, sobrepuseram estas medições à trajetória de desenvolvimento observada das mesmas células. "Utilizando estas análises da árvore genealógica das células, conseguimos mostrar que as células filhas já não se comportam de forma sincronizada após a divisão celular se a célula-mãe tiver sido exposta ao stress", afirma Stout.
De acordo com o investigador, foram encontradas diferenças significativas, por exemplo, no início e na duração da replicação do ADN e na produção de proteínas que regulam o ciclo celular. Estas diferenças mantiveram-se na geração celular seguinte, aumentando assim a heterogeneidade da população celular. Por conseguinte, os danos no ADN e o stress não têm apenas consequências a curto prazo, mas também efeitos a longo prazo na diversidade das células.
Cópias múltiplas do genoma promovem a resistência à terapia
O rastreio celular assistido por computador também forneceu informações diretas sobre a forma como a poliploidia surge nas células. Neste processo, as células cancerosas recebem várias cópias do genoma. Isto, por sua vez, aumenta a complexidade genética, permitindo que as células se adaptem mais rapidamente e desenvolvam mecanismos de resistência aos medicamentos.
A combinação de medições em tempo real e de medições finais mostrou que as diferentes vias para a poliploidia têm efeitos diferentes na estabilidade do genoma, influenciando assim a aptidão das células. "Temos agora uma melhor compreensão de como se desenvolvem as células com múltiplas cópias do seu genoma. Potencialmente, as nossas descobertas podem ser utilizadas para modular a forma como a poliploidia ocorre e para adaptar melhor as terapias", afirma o pós-doutorado do UZH e coautor do primeiro estudo, Andreas Panagopoulos.
Apenas a ponta do icebergue
Este estudo é o primeiro a mostrar em pormenor como diferentes mecanismos influenciam a estabilidade genética ao longo de várias gerações de células e aumentam a heterogeneidade entre células individuais. A equipa de investigação liderada por Matthias Altmeyer, professor do UZH, pretende continuar a desenvolver e automatizar o método em colaboração com as plataformas tecnológicas do UZH. "Para as questões de investigação que se prendem principalmente com a análise de uma única célula e da heterogeneidade complexa, e não com os efeitos médios, são necessárias grandes quantidades de dados obtidos em grande escala, e a sua análise pode beneficiar da ajuda da IA. É muito provável que atualmente só vejamos a proverbial ponta do icebergue", afirma Altmeyer, líder do grupo.
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Publicação original
Andreas Panagopoulos, Merula Stout, Sinan Kilic, Peter Leary, Julia Vornberger, Virginia Pasti, Antonio Galarreta, Aleksandra Lezaja, Kyra Kirschenbühler, Ralph Imhof, Hubert Rehrauer, Urs Ziegler, Matthias Altmeyer; "Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage"; Nature, 2025-5-21
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