Progredire nella simulazione delle proteine con l'apprendimento automatico
Un nuovo studio apre, tra l'altro, la possibilità di applicazioni alla scoperta di farmaci in medicina
Un team internazionale guidato dalla professoressa Cecilia Clementi del Dipartimento di Fisica della Freie Universität di Berlino introduce una svolta nella simulazione delle proteine. Lo studio, pubblicato nel numero del 18 luglio 2025 di Nature Chemistry, presenta CGSchNet, un modello a grana grossa (CG) appreso dalla macchina che può simulare le proteine in modo accurato ed efficiente come mai prima d'ora. Operando in modo significativamente più veloce rispetto alla tradizionale dinamica molecolare a tutti gli atomi, CGSchNet consente di esplorare proteine più grandi e sistemi complessi, offrendo potenziali applicazioni nella scoperta di farmaci e nell'ingegneria proteica che potrebbero far progredire, ad esempio, i metodi di trattamento del cancro.
Lo sviluppo di un modello generale di CG in grado di catturare il ripiegamento e la dinamica delle proteine è stata una sfida persistente per gli scienziati negli ultimi cinquant'anni. "Questo lavoro è il primo a dimostrare che il deep learning può superare questa barriera e portare a un sistema di simulazione che approssima le simulazioni proteiche a tutti gli atomi senza modellare esplicitamente il solvente o i dettagli atomici", afferma Cecilia Clementi.
In CGSchNet, il team di Clementi ha addestrato una rete neurale a grafo per apprendere le interazioni effettive tra le particelle della simulazione proteica grossolana, in modo da riprodurre la dinamica di un insieme diversificato di migliaia di simulazioni all-atom. A differenza degli strumenti di predizione della struttura, CGSchNet modella il processo dinamico, compresi gli stati intermedi rilevanti per i processi di misfolding come la formazione di amiloidi, aggregati proteici patologici che compaiono, ad esempio, nel morbo di Alzheimer. Il modello simula anche le transizioni tra gli stati ripiegati - fondamentali per la funzione delle proteine - e si generalizza alle proteine al di fuori del suo set di addestramento, dimostrando una forte trasferibilità chimica. Inoltre, prevede con precisione gli stati metastabili delle proteine ripiegate, dispiegate e disordinate, che costituiscono la maggior parte delle proteine biologicamente attive. Tali previsioni erano estremamente difficili in passato a causa della flessibilità di queste proteine. Il modello è anche in grado di stimare le energie libere relative di ripiegamento dei mutanti proteici, cosa che i precedenti metodi di simulazione non potevano ottenere a causa delle limitazioni computazionali.
La professoressa Cecilia Clementi è una biofisica teorica e computazionale. In precedenza ha condotto ricerche come Einstein Visiting Fellow presso i Centri di ricerca collaborativa "Investigation of Membranes - Molecular Mechanisms and Cellular Functions" e "Scale Cascades in Complex Systems" della Freie Universität di Berlino. È anche la prima scienziata ad essere assunta in modo permanente a Berlino dopo il suo sostegno come Einstein Visiting Fellow. Prima di trasferirsi a Berlino nel 2020, Clementi è stata professore di chimica e fisica alla Rice University di Houston, in Texas. Il suo ruolo alla Freie Universität le consente di rafforzare la ricerca in biofisica teorica e assistita da computer a Berlino e di creare un ponte tra la biofisica sperimentale e la matematica applicata.
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Pubblicazione originale
Charron, N.E., Bonneau, K., Pasos-Trejo, A.S. et al. Navigating protein landscapes with a machine-learned transferable coarse-grained model. Nat. Chem. (2025).
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