Une spin-off de l'ETH vise à introduire les ciseaux génétiques dans la clinique

Lilly van de Venn raconte qu'elle est plutôt du genre introverti et qu'elle faisait partie des timides pendant sa scolarité. Ses camarades de classe du lycée Rychenberg de Winterthur lui avaient en effet suggéré qu'elle n'était pas assez intelligente pour étudier à l'ETH Zurich. "La décision d'étudier la biochimie dans cette université était aussi une réaction de défi", explique Mme van de Venn. "Je voulais leur prouver qu'ils avaient tort.

C'est ainsi qu'en 2012, elle a entamé ses études de base en biochimie à l'ETH Zurich avec 160 étudiants. Au bout d'une semaine, il n'en restait plus que 60, et lorsqu'elle a obtenu son diplôme de bachelor, la classe ne comptait plus que 20 étudiants. "Les études étaient difficiles et il y avait peu de temps pour autre chose", se souvient-elle. "Mais lorsque quelque chose m'intéresse vraiment, je n'ai aucun problème à me plonger dans un sujet.

Sous les feux de la rampe pour sa propre idée d'entreprise

Treize ans plus tard, Lilly van de Venn est PDG d'une entreprise dérivée qui n'a pas encore de nom, mais qui suscite déjà de grands espoirs. Lors de notre entretien à l'Institut des sciences de la santé moléculaire, sur le campus de Hönggerberg, il n'y a plus aucune trace de sa timidité d'antan. Aujourd'hui, cette jeune femme de 32 ans parle de ses recherches avec enthousiasme et conviction, que ce soit en anglais ou en allemand. Elle n'hésite plus à faire des présentations et des pitchs lorsqu'elle parle de son idée commerciale lors de concours de création d'entreprise, de conférences sur la recherche ou lorsqu'elle s'adresse à des investisseurs potentiels : une méthode précise et efficace pour détecter de manière fiable les coupures non désirées dans le génome, connues sous le nom d'"effets hors cible". Il s'agit d'une question cruciale pour les thérapies basées sur le génie génétique.

Grâce à la technologie de biologie moléculaire CRISPR/Cas, les scientifiques sont en mesure de couper l'ADN de manière ciblée pour supprimer, éteindre ou insérer des gènes. Cela offre un grand espoir de guérir la drépanocytose, par exemple, une maladie héréditaire des globules rouges. Aujourd'hui, les patients doivent souvent prendre des médicaments jusqu'à la fin de leur vie, sans espoir de guérison. CRISPR/Cas peut être utilisé en clinique de la manière suivante : des cellules souches sanguines sont prélevées sur les patients. En laboratoire, les chercheurs enlèvent et remplacent la séquence héréditaire et pathogène dans le génome de la cellule. La cellule modifiée est ensuite insérée dans la moelle osseuse, où elle se divise et se multiplie de manière indépendante - avec le gène réparé. "L'un des principaux défis consiste à s'assurer que CRISPR/Cas ne coupe qu'aux endroits prévus du génome", explique M. van de Venn. "Des coupures involontaires pourraient provoquer un cancer, par exemple.

Garder un œil attentif sur les bords coupants

Lorsque la biochimiste a entendu parler pour la première fois des effets hors cible dans les cellules au cours de son master, elle s'est inquiétée. "Mais plus j'y réfléchissais, plus je trouvais intéressante la question de savoir comment trouver ces interfaces involontaires. Étant donné qu'une cellule humaine typique contient environ six milliards d'éléments constitutifs de l'ADN, ou paires de bases, il est extrêmement difficile de suivre les modifications apportées par CRISPR/Cas. C'est pourquoi les chercheurs s'efforcent depuis des années de trouver des méthodes pour identifier et décrire les interactions involontaires. Jacob Corn, professeur de biologie du génome à l'Institut des sciences de la santé moléculaire de l'ETH Zurich, est l'un des principaux experts dans ce domaine. Il est coauteur d'un article publié dans la revue Science en 2019 qui présente un protocole baptisé "DISCOVER Seq", une sorte de manuel d'instruction pour la détection des effets hors cible.

DISCOVER Seq exploite le principe selon lequel toute coupure, intentionnelle ou non, doit être réparée dans une cellule pour qu'elle reste saine. Certaines protéines sont impliquées dans ce processus de réparation. L'idée des auteurs est que si ces protéines peuvent être trouvées, alors il devrait être possible de localiser tous les sites où la réparation a lieu, ce qui nous permettrait de déduire où l'ADN a été coupé précédemment. Pour ce faire, les chercheurs ont fixé des millions de cellules en "collant" l'ADN et les protéines spécifiques (MRE11) impliquées dans la réparation de l'ADN avec du formaldéhyde. À l'aide d'un anticorps approprié qui se lie à MRE11 et de certains réactifs, ils ont ensuite pu extraire les protéines comportant des sites de coupure de l'ADN précédemment fragmenté dans la solution et les détecter.

Alors qu'elle poursuivait ses études en vue d'obtenir sa maîtrise, Mme van de Venn a contacté Mme Corn, qui travaillait alors à l'université de Californie à Berkeley. Elle lui a proposé de poursuivre le développement de DISCOVER Seq dans le cadre de sa thèse de doctorat et d'optimiser le protocole pour des applications médicales. "À l'origine, un grand nombre de cellules était nécessaire pour détecter les effets hors cible. Cependant, cela n'est ni pratique ni faisable dans un environnement hospitalier." En outre, le traitement d'un échantillon est un processus long et complexe.

Mme van de Venn souhaitait donc obtenir de meilleurs résultats d'analyse avec moins de matériel de départ. Ce qu'elle ne savait pas à l'époque, c'est que M. Corn était sur le point de transférer son groupe de recherche à l'ETH Zurich. Quelques mois plus tard, la diplômée de master a commencé sa thèse de doctorat dans le Corn Lab, juste à côté du laboratoire où elle avait déjà travaillé avec CRISP/Cas pour sa thèse de master.

Après des mois d'expérimentation, la chercheuse réalise une percée. Elle a opté pour la première fois pour un médicament issu de la recherche sur le cancer afin de fixer la protéine MRE 11. Cette étape est cruciale, car plus la protéine s'éloigne de l'interface, plus le signal de mesure s'affaiblit et plus il est difficile de détecter les effets hors cible. "Jacob était sceptique au début, mais il s'est dit que je devais essayer. Et en effet, la molécule de l'ingrédient actif s'est avérée parfaitement adaptée. Elle bloque le site où la protéine se déplace normalement sur l'ADN. Aujourd'hui, M. van de Venn n'a besoin que de quelques cellules d'une biopsie pour détecter les effets hors cible. "Cela s'intègre dans le flux de travail régulier de la clinique lorsque des clarifications sont apportées aux patients.

Évaluer les risques

Au début de l'année 2025, la biochimiste a fondé une entreprise dérivée avec son collègue doctorant Charles D Yeh. Leur premier produit s'appelle AutoDISCO/HT-DISCOVER, une procédure standardisée pour l'analyse de routine des effets hors cible dans le développement des thérapies géniques. "Nous pouvons indiquer à nos partenaires où des coupures indésirables dans le génome sont visibles et procéder à une première évaluation des risques".

Mme van de Venn est convaincue que son idée commerciale est arrivée à point nommé : plusieurs essais cliniques menés sur des patients souffrant de troubles sanguins ont dû être interrompus en raison d'effets secondaires dus à des effets hors cible. L'Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont ensuite renforcé leurs réglementations en matière d'approbation des thérapies géniques. Elles exigent désormais que les effets hors cible fassent l'objet d'une surveillance régulière. En 2023, la première thérapie basée sur des cellules souches éditées par CRISPR/Cas (Casgevy) a été approuvée aux États-Unis et au Royaume-Uni, puis dans l'UE un an plus tard.

Ces thérapies coûtent encore entre deux et trois millions de dollars américains et ne sont accessibles qu'à quelques patients dans les pays riches. Elles nécessitent des laboratoires et des infrastructures hospitalières hautement spécialisés et continuent de comporter des risques biologiques. M. van de Venn espère que les coûts diminueront fortement à l'avenir et que les thérapies deviendront plus largement disponibles, comme c'est le cas aujourd'hui pour la chimiothérapie contre le cancer. Les sociétés d'études de marché prévoient que l'édition de gènes représentera un marché de 40 milliards de dollars américains d'ici 2033. Les chercheurs pensent que les thérapies géniques pourraient également être utilisées à l'avenir pour traiter les maladies dégénératives des muscles ou les lésions génétiques des reins ou du foie.

La spin-off de M. van de Venn est actuellement soutenue par une bourse de pionnier de l'ETH Foundation et un Bridge Discovery Grant du Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNS). Le premier employé, Dominic Mailaender, est responsable de l'automatisation du protocole. Aujourd'hui, un robot effectue déjà le pipetage dans le cadre du processus AutoDISCO. L'équipe de trois personnes pourra continuer à travailler dans les laboratoires du groupe de recherche de Jacob Corn pendant les deux prochaines années. Le professeur lui-même est à la disposition de la spin-off en tant que conseiller.

L'équipe travaille notamment avec la start-up zurichoise Nerai Bio, qui développe de nouvelles protéines CRISPR/Cas. Des collaborations initiales sont également en cours avec deux entreprises qui souhaitent rester anonymes. Mme van de Venn déclare simplement : "L'industrie pharmaceutique est très intéressée par notre travail". Elle considère qu'il est réaliste que sa spin-off soit rachetée par une société pharmaceutique à l'avenir. Et que ferait-elle après l'intégration réussie de la start-up dans une entreprise ? "Je pourrais tout simplement créer une nouvelle entreprise", répond la jeune PDG avec confiance.