Uno spin-off dell'ETH mira a portare le forbici genetiche nella clinica
"L'industria farmaceutica è molto interessata al nostro lavoro"
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Grazie alla tecnologia CRISPR/Cas, i ricercatori possono modificare con precisione il materiale genetico per trattare le malattie ereditarie. Per raggiungere questo obiettivo, è necessario identificare precocemente i tagli indesiderati nel genoma. Lilly van de Venn, borsista pioniere, sta sviluppando proprio questi metodi di analisi.
Come racconta Lilly van de Venn, lei è un tipo introverso e ai tempi della scuola era una delle più timide. Questo dopo che i suoi compagni di classe al liceo Rychenberg di Winterthur le avevano suggerito che non era abbastanza intelligente per studiare al Politecnico di Zurigo. "La decisione di studiare biochimica in questa particolare università è stata anche una reazione di sfida", dice van de Venn. "Volevo dimostrare che si sbagliavano".
Così, nel 2012, ha intrapreso gli studi di base in biochimica al Politecnico di Zurigo insieme a 160 studenti. Dopo una settimana ne erano rimasti solo 60 e, quando si è laureata, la classe era scesa a 20 studenti. "Gli studi erano difficili e c'era poco tempo per qualsiasi altra cosa", ricorda. "Ma quando qualcosa mi interessa davvero, non ho problemi a immergermi in un argomento".
Sotto i riflettori per la sua idea imprenditoriale
Tredici anni dopo, Lilly van de Venn è l'amministratore delegato di uno spin-off che non ha ancora un nome ma che sta già suscitando grandi speranze. Non c'è traccia della sua timidezza di un tempo durante la nostra conversazione all'Istituto di Scienze Molecolari della Salute nel campus di Hönggerberg. Oggi la 32enne parla in modo entusiasta e convincente della sua ricerca, sia in inglese che in tedesco. Ormai le è facile fare presentazioni e sguardi d'intesa quando parla della sua idea imprenditoriale in occasione di concorsi per start-up, conferenze di ricerca o di fronte a potenziali investitori: un metodo preciso ed efficiente per individuare in modo affidabile tagli indesiderati nel genoma, noti come effetti fuori bersaglio. Si tratta di un problema cruciale per le terapie basate sull'ingegneria genetica.
Grazie alla tecnologia di biologia molecolare CRISPR/Cas, gli scienziati sono in grado di tagliare il DNA in modo mirato per rimuovere, spegnere o inserire geni. Ciò offre grandi speranze per la cura dell'anemia falciforme, ad esempio, una malattia ereditaria dei globuli rossi. Oggi i pazienti devono spesso assumere farmaci per il resto della loro vita senza alcuna prospettiva di cura. La CRISPR/Cas può essere utilizzata in clinica nel modo seguente: le cellule staminali del sangue vengono prelevate dai pazienti. In laboratorio, i ricercatori rimuovono e sostituiscono la sequenza ereditaria che causa la malattia nel genoma della cellula. La cellula modificata viene successivamente inserita nel midollo osseo, dove si divide e si moltiplica in modo indipendente, insieme al gene riparato. "Una delle sfide principali è garantire che CRISPR/Cas tagli solo nei punti previsti del genoma", spiega van de Venn. "I tagli non voluti potrebbero causare il cancro, ad esempio".
Tenere d'occhio i bordi taglienti
Quando la biochimica ha sentito parlare per la prima volta di effetti fuori bersaglio nelle cellule durante il suo master, era preoccupata. "Ma più ci pensavo, più trovavo interessante la questione di come trovare queste interfacce non volute". Dato che una tipica cellula umana contiene circa sei miliardi di blocchi di DNA, o coppie di basi, è estremamente difficile tenere traccia delle modifiche apportate con CRISPR/Cas. I ricercatori sono quindi alla ricerca da anni di metodi per identificare e descrivere le interazioni non intenzionali. Jacob Corn, professore di biologia del genoma presso l'Istituto di scienze molecolari della salute del Politecnico di Zurigo, è uno dei maggiori esperti in questo campo. È coautore di un articolo pubblicato nel 2019 sulla rivista Science che presenta un protocollo denominato "DISCOVER Seq", una sorta di manuale di istruzioni per individuare gli effetti fuori bersaglio.
DISCOVER Seq sfrutta il principio secondo cui tutti i tagli, intenzionali o meno, devono essere riparati in una cellula affinché questa rimanga in salute. Alcune proteine sono coinvolte in questo processo di riparazione. L'idea degli autori è che se queste proteine possono essere trovate, allora dovrebbe essere possibile localizzare anche tutti i siti in cui avviene la riparazione, consentendo di dedurre dove il DNA è stato tagliato in precedenza. Per ottenere questo risultato, i ricercatori hanno fissato milioni di cellule "incollando" il DNA e le proteine specifiche (MRE11) coinvolte nella riparazione del DNA con la formaldeide. Con l'aiuto di un anticorpo adatto che si lega a MRE11 e di alcuni reagenti, sono stati poi in grado di estrarre le proteine con siti di taglio dal DNA precedentemente frammentato nella soluzione e di rilevarle.
Mentre stava ancora studiando per ottenere il master, van de Venn contattò Corn, che allora lavorava all'Università della California, a Berkeley. Le propose di sviluppare ulteriormente DISCOVER Seq come parte della sua tesi di dottorato e di ottimizzare il protocollo per le applicazioni mediche. "In origine, per rilevare gli effetti fuori bersaglio era necessario un gran numero di cellule. Tuttavia, questo non è né pratico né fattibile in un ambiente ospedaliero". Inoltre, l'elaborazione di un campione era un processo lungo e complesso.
Van de Venn voleva quindi ottenere risultati di analisi migliori con meno materiale di partenza. All'epoca non sapeva che Corn stava per trasferire il suo gruppo di ricerca al Politecnico di Zurigo. Pochi mesi dopo, la laureanda ha iniziato la sua tesi di dottorato nel laboratorio di Corn, proprio accanto al laboratorio in cui aveva già lavorato con CRISP/Cas per la sua tesi di master.
Dopo mesi di esperimenti, la ricercatrice ha raggiunto una svolta. Per la prima volta ha scelto un farmaco proveniente dalla ricerca sul cancro per fissare la proteina MRE 11. Si tratta di un'operazione cruciale perché più la proteina si allontana. Si tratta di un aspetto cruciale, perché più la proteina si allontana dall'interfaccia, più il segnale di misurazione diventa debole e più è difficile rilevare gli effetti fuori bersaglio. "Jacob era scettico all'inizio, ma ha pensato che avrei dovuto fare un tentativo". Ed effettivamente la molecola dell'ingrediente attivo si è rivelata perfetta. Blocca il sito in cui la proteina si muove normalmente sul DNA. Oggi, van de Venn ha bisogno solo di alcune cellule di una biopsia per rilevare gli effetti fuori bersaglio. "Questo si inserisce nel normale flusso di lavoro in clinica, quando si fanno i chiarimenti per i pazienti".
Valutazione dei rischi
All'inizio del 2025, la biochimica ha fondato una società spin-off insieme al suo collega di dottorato Charles D Yeh. Il loro primo prodotto si chiama AutoDISCO/HT-DISCOVER, una procedura standardizzata per l'analisi di routine degli effetti fuori bersaglio nello sviluppo di terapie geniche. "Possiamo dire ai nostri partner dove sono visibili tagli indesiderati nel genoma ed effettuare una prima valutazione del rischio".
van de Venn è convinto che la sua idea imprenditoriale sia arrivata al momento giusto: diversi studi clinici su pazienti affetti da disturbi del sangue hanno dovuto essere interrotti a causa di effetti collaterali provocati da effetti fuori bersaglio. L'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e la Food and Drug Administration (FDA) statunitense hanno successivamente inasprito le norme per l'approvazione delle terapie geniche. Ora richiedono che gli effetti fuori bersaglio siano monitorati di routine. Nel 2023, la prima terapia basata su cellule staminali modificate con CRISPR/Cas (Casgevy) è stata approvata negli Stati Uniti e nel Regno Unito, seguita dall'UE un anno dopo.
Queste terapie costano ancora tra i due e i tre milioni di dollari e sono accessibili solo a pochi pazienti nei Paesi ricchi. Van de Venn spera che in futuro i costi diminuiscano drasticamente e che le terapie diventino più ampiamente disponibili, analogamente a quanto avviene oggi con la chemioterapia per il cancro. Le società di ricerche di mercato prevedono che l'editing genico sarà un mercato da 40 miliardi di dollari entro il 2033. I ricercatori ritengono che le terapie geniche potrebbero essere utilizzate in futuro anche per trattare malattie degenerative dei muscoli o danni genetici ai reni o al fegato.
Lo spin-off di van de Venn è attualmente sostenuto da una Pioneer Fellowship della Fondazione ETH e da una Bridge Discovery Grant della Fondazione Nazionale Svizzera per la Scienza (SNSF). Il primo dipendente, Dominic Mailaender, è responsabile dell'automazione del protocollo. Oggi un robot sta già eseguendo il pipettaggio come parte del processo AutoDISCO. Il team di tre persone potrà continuare a lavorare nei laboratori del gruppo di ricerca di Jacob Corn per i prossimi due anni. Il professore stesso è a disposizione dello spin-off come consulente.
Il team sta lavorando, tra l'altro, con la start-up Nerai Bio di Zurigo, che sta sviluppando nuove proteine CRISPR/Cas. Sono in corso anche collaborazioni iniziali con due aziende che desiderano rimanere anonime. van de Venn si limita a dire: "L'industria farmaceutica è molto interessata al nostro lavoro". Ritiene realistico che il suo spin-off venga rilevato da un'azienda farmaceutica in futuro. E cosa farebbe dopo che la start-up è stata integrata con successo in un'azienda? "Potrei fondare una nuova azienda", afferma fiduciosa la neonata CEO.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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