Uma spin-off da ETH pretende levar a tesoura genética para a clínica
"A indústria farmacêutica está muito interessada no nosso trabalho"
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Graças à tecnologia CRISPR/Cas, os investigadores podem editar com precisão o material genético para tratar doenças hereditárias. Para o conseguir, precisam de identificar cortes indesejáveis no genoma numa fase inicial. A bolseira pioneira Lilly van de Venn está a desenvolver exatamente esses métodos de teste.
Lilly van de Venn é basicamente mais introvertida, como conta Lilly van de Venn, e foi uma das mais tímidas durante os seus tempos de escola. Isto aconteceu depois de os seus colegas do liceu de Rychenberg, em Winterthur, terem sugerido que ela não era suficientemente inteligente para estudar na ETH Zurique. "A decisão de estudar bioquímica exatamente nesta universidade em particular foi também uma reação de desafio", diz van de Venn. "Queria provar que estavam errados".
Assim, em 2012, embarcou nos seus estudos básicos de bioquímica na ETH Zurich, juntamente com 160 estudantes. Ao fim de uma semana, só restavam 60 e, quando se licenciou, a turma tinha apenas 20 alunos. "Os estudos eram difíceis e havia pouco tempo para outras coisas", recorda. "Mas quando algo me interessa realmente, não tenho problemas em mergulhar num tema."
Na ribalta pela sua própria ideia de negócio
Treze anos depois, Lilly van de Venn é a diretora-geral de uma empresa derivada que ainda não tem nome, mas que já suscita grandes expectativas. Durante a nossa conversa, no Instituto de Ciências Moleculares da Saúde, no campus de Hönggerberg, não há vestígios da sua antiga timidez. Hoje, a jovem de 32 anos fala com entusiasmo e convicção sobre a sua investigação, quer em inglês, quer em alemão, e já tem facilidade em fazer apresentações e pitches quando fala sobre a sua ideia de negócio em concursos de start-ups, conferências de investigação ou quando se dirige a potenciais investidores: um método preciso e eficiente para detetar com fiabilidade cortes indesejados no genoma, conhecidos como efeitos fora do alvo. Esta é uma questão crucial para as terapias baseadas na engenharia genética.
Graças à tecnologia de biologia molecular CRISPR/Cas, os cientistas são capazes de cortar o ADN de forma direcionada para remover, desligar ou inserir genes. Isto oferece uma grande esperança para a cura da anemia falciforme, por exemplo, uma doença hereditária dos glóbulos vermelhos. Atualmente, os doentes têm muitas vezes de tomar medicação para o resto das suas vidas, sem qualquer perspetiva de cura. A CRISPR/Cas pode ser utilizada na clínica da seguinte forma: são retiradas células estaminais do sangue dos doentes. No laboratório, os investigadores removem e substituem a sequência herdada e causadora de doença no genoma da célula. A célula modificada é depois inserida na medula óssea, onde se divide e multiplica de forma autónoma - juntamente com o gene reparado. "Um dos maiores desafios é garantir que o CRISPR/Cas corta apenas nos locais pretendidos do genoma", explica van de Venn. "Os cortes não intencionais podem causar cancro, por exemplo."
Manter um olho atento nas arestas de corte
Quando a bioquímica ouviu pela primeira vez falar de efeitos fora do alvo nas células, durante o seu mestrado, ficou preocupada. "Mas quanto mais pensava no assunto, mais interessante me parecia a questão de como encontrar estas interfaces não intencionais." Dado que uma célula humana típica contém cerca de seis mil milhões de blocos de construção de ADN, ou pares de bases, é extremamente difícil acompanhar as alterações efectuadas com CRISPR/Cas. Por isso, há anos que os investigadores procuram métodos para identificar e descrever as interações não intencionais. Jacob Corn, Professor de Biologia do Genoma no Instituto de Ciências da Saúde Molecular da ETH Zurich, é um dos maiores especialistas neste domínio. É coautor de um artigo publicado na revista Science em 2019 que apresenta um protocolo denominado "DISCOVER Seq", uma espécie de manual de instruções para detetar efeitos fora do alvo.
O DISCOVER Seq explora o princípio de que todos os cortes, intencionais ou não, devem ser reparados numa célula para que esta se mantenha saudável. Certas proteínas estão envolvidas neste processo de reparação. A ideia dos autores é que se estas proteínas puderem ser encontradas, então será possível localizar todos os locais onde a reparação está a ocorrer, permitindo-nos deduzir onde o ADN foi previamente cortado. Para o conseguir, os investigadores fixaram milhões de células "colando" o ADN e as proteínas específicas (MRE11) envolvidas na reparação do ADN com formaldeído. Com a ajuda de um anticorpo adequado que se liga à MRE11 e de certos reagentes, conseguiram depois extrair as proteínas com locais de corte do ADN previamente fragmentado na solução e detectá-las.
Enquanto ainda estudava para obter o seu mestrado, van de Venn contactou Corn, que trabalhava então na Universidade da Califórnia, em Berkeley. Esta sugeriu-lhe que poderia continuar a desenvolver o DISCOVER Seq como parte da sua tese de doutoramento e otimizar o protocolo para aplicações médicas. "Originalmente, era necessário um grande número de células para detetar efeitos fora do alvo. No entanto, isto não é prático nem viável num ambiente hospitalar". Além disso, o processamento de uma amostra era um processo moroso e complexo.
Por conseguinte, van de Venn pretendia obter melhores resultados de análise com menos material de partida. O que ela não sabia na altura era que Corn estava em vias de mudar o seu grupo de investigação para a ETH Zurich. Alguns meses mais tarde, a licenciada iniciou a sua tese de doutoramento no Corn Lab, mesmo ao lado do laboratório onde já tinha trabalhado com o CRISP/Cas para a sua tese de mestrado.
Após meses de experimentação, a investigadora conseguiu uma descoberta. Pela primeira vez, optou por um medicamento da investigação sobre o cancro para fixar a proteína MRE 11. Isto é crucial porque quanto mais a proteína se afasta da interface, mais fraco se torna o sinal de medição e mais difícil é detetar efeitos fora do alvo. "O Jacob estava cético no início, mas achou que eu devia experimentar". E, de facto, a molécula do ingrediente ativo provou ser perfeita. Bloqueia o local onde a proteína se move normalmente no ADN. Atualmente, van de Venn só precisa de algumas células de uma biopsia para detetar efeitos fora do alvo. "Isto enquadra-se no fluxo de trabalho normal da clínica quando estão a ser feitos esclarecimentos aos doentes."
Avaliação dos riscos
No início de 2025, a bioquímica fundou uma empresa spin-off juntamente com o seu colega de doutoramento Charles D Yeh. O seu primeiro produto chama-se AutoDISCO/HT-DISCOVER, um procedimento normalizado para a análise de rotina dos efeitos fora do alvo no desenvolvimento de terapias genéticas. "Podemos dizer aos nossos parceiros onde são visíveis cortes indesejados no genoma e efetuar uma avaliação inicial dos riscos".
van de Venn está convencida de que a sua ideia de negócio surgiu no momento certo: vários ensaios clínicos em doentes com doenças do sangue tiveram de ser interrompidos devido a efeitos secundários causados por efeitos fora do alvo. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos tornaram posteriormente mais rigorosas as suas regulamentações para a aprovação de terapias genéticas. Atualmente, exigem que os efeitos fora do alvo sejam monitorizados por rotina. Em 2023, a primeira terapia baseada em células estaminais editadas por CRISPR/Cas (Casgevy) foi aprovada nos EUA e no Reino Unido, seguindo-se a UE um ano depois.
Estas terapias continuam a custar entre dois e três milhões de dólares americanos e só são acessíveis a alguns doentes em países ricos. Van de Venn espera que, no futuro, os custos baixem drasticamente e que as terapias se tornem mais acessíveis, à semelhança do que acontece atualmente com a quimioterapia para o cancro. As empresas de estudos de mercado prevêem que a edição de genes será um mercado de 40 mil milhões de dólares americanos até 2033. Os investigadores acreditam que as terapias genéticas também poderão ser utilizadas no futuro para tratar doenças degenerativas musculares ou lesões genéticas nos rins ou no fígado.
A spin-off de van de Venn é atualmente apoiada por uma bolsa de estudo para pioneiros da Fundação ETH e por uma bolsa Bridge Discovery da Fundação Nacional de Ciência da Suíça (SNSF). O primeiro empregado, Dominic Mailaender, é responsável pela automatização do protocolo. Atualmente, um robô já está a efetuar a pipetagem como parte do processo AutoDISCO. A equipa de três pessoas poderá continuar a trabalhar nos laboratórios do grupo de investigação de Jacob Corn durante os próximos dois anos. O próprio professor está disponível para a spin-off como conselheiro.
A equipa está a trabalhar, entre outros, com a start-up Nerai Bio, sediada em Zurique, que está a desenvolver novas proteínas CRISPR/Cas. Estão também em curso colaborações iniciais com duas empresas que desejam manter o anonimato. van de Venn afirma simplesmente: "A indústria farmacêutica está muito interessada no nosso trabalho". Considera realista a possibilidade de a sua spin-off vir a ser adquirida por uma empresa farmacêutica no futuro. E o que faria ela depois de a start-up ter sido integrada com sucesso numa empresa? "Talvez crie uma nova empresa", diz a jovem diretora com confiança.
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