Una empresa derivada de la ETH pretende llevar las tijeras genéticas a la clínica

Lilly van de Venn es una persona introvertida, y en sus tiempos de estudiante era una de las más tímidas. Sus compañeros del instituto Rychenberg de Winterthur le habían sugerido que no era lo bastante inteligente para estudiar en la ETH de Zúrich. "La decisión de estudiar bioquímica precisamente en esta universidad fue también una reacción de rebeldía", dice van de Venn. "Quería demostrar que estaban equivocados".

Así que, en 2012, se embarcó en sus estudios básicos de bioquímica en la ETH de Zúrich junto con 160 estudiantes. Al cabo de una semana, solo quedaban 60, y cuando se graduó con su licenciatura, la clase se había reducido a 20 estudiantes. "Los estudios eran difíciles y había poco tiempo para otra cosa", recuerda. "Pero cuando algo me interesa de verdad, no tengo ningún problema en sumergirme en un tema".

En el punto de mira por su propia idea de negocio

Trece años después, Lilly van de Venn es la Directora General de una empresa derivada que aún no tiene nombre, pero que ya despierta grandes esperanzas. Durante nuestra conversación en el Instituto de Ciencias de la Salud Molecular, en el campus de Hönggerberg, no queda ni rastro de su antigua timidez. Hoy, esta joven de 32 años habla con entusiasmo y convicción sobre su investigación, ya sea en inglés o en alemán, y ya le resulta fácil hacer presentaciones y discursos cuando habla de su idea de negocio en concursos de start-ups, conferencias de investigación o cuando se dirige a posibles inversores: un método preciso y eficaz para detectar con fiabilidad cortes no deseados en el genoma, lo que se conoce como efectos off-target. Se trata de un problema crucial para las terapias basadas en la ingeniería genética.

Gracias a la tecnología de biología molecular CRISPR/Cas, los científicos pueden cortar el ADN de forma selectiva para eliminar, desactivar o insertar genes. Esto ofrece grandes esperanzas para curar la anemia falciforme, por ejemplo, una enfermedad hereditaria de los glóbulos rojos. En la actualidad, los pacientes suelen tener que tomar medicación durante el resto de sus vidas sin perspectivas de curación. CRISPR/Cas puede utilizarse en clínica del siguiente modo: se extraen células madre sanguíneas de los pacientes. En el laboratorio, los investigadores eliminan y sustituyen la secuencia heredada y causante de la enfermedad en el genoma de la célula. A continuación, la célula modificada se inserta en la médula ósea, donde se divide y multiplica de forma independiente, junto con el gen reparado. "Uno de los mayores retos es garantizar que CRISPR/Cas sólo corte en los lugares previstos del genoma", explica van de Venn. "Los cortes involuntarios pueden provocar cáncer, por ejemplo".

Atentos a los bordes de corte

Cuando la bioquímica oyó hablar por primera vez de los efectos no deseados en las células durante su máster, se preocupó. "Pero cuanto más pensaba en ello, más interesante me parecía la cuestión de cómo encontrar estas interfaces no intencionadas". Dado que una célula humana típica contiene alrededor de seis mil millones de bloques de construcción de ADN, o pares de bases, es extremadamente difícil hacer un seguimiento de los cambios realizados con CRISPR/Cas. Por ello, los investigadores llevan años buscando métodos para identificar y describir las interacciones no intencionadas. Jacob Corn, catedrático de Biología Genómica del Instituto de Ciencias de la Salud Molecular de la ETH de Zúrich, es uno de los mayores expertos en este campo. Es coautor de un artículo publicado en la revista Science en 2019 que presentaba un protocolo apodado "DISCOVER Seq", una especie de manual de instrucciones para detectar efectos fuera del objetivo.

DISCOVER Seq explota el principio de que todos los cortes, ya sean intencionados o no, deben repararse en una célula para que esta se mantenga sana. Ciertas proteínas intervienen en este proceso de reparación. La idea de los autores es que si se pueden encontrar estas proteínas, entonces también deberían poder localizarse todos los lugares donde se está produciendo la reparación, lo que permitiría deducir dónde se cortó previamente el ADN. Para lograrlo, los investigadores fijaron millones de células "pegando" con formaldehído el ADN y las proteínas específicas (MRE11) implicadas en la reparación del ADN. Con la ayuda de un anticuerpo adecuado que se une a la MRE11 y determinados reactivos, pudieron entonces extraer las proteínas con sitios de corte del ADN previamente fragmentado en la solución y detectarlas.

Cuando aún estudiaba para obtener su máster, van de Venn se puso en contacto con Corn, que entonces trabajaba en la Universidad de California en Berkeley. Le propuso seguir desarrollando DISCOVER Seq como parte de su tesis doctoral y optimizar el protocolo para aplicaciones médicas. "En un principio, se necesitaba un gran número de células para detectar efectos no deseados. Sin embargo, esto no es práctico ni factible en un entorno hospitalario". Además, procesar una muestra era un proceso largo y complejo.

Por ello, van de Venn quería obtener mejores resultados de análisis con menos material de partida. Lo que no sabía en ese momento era que Corn estaba a punto de trasladar su grupo de investigación a la ETH de Zúrich. Unos meses más tarde, la licenciada comenzó su tesis doctoral en el laboratorio de Corn, justo al lado del laboratorio donde ya había trabajado con CRISP/Cas para su tesis de máster.

Tras meses de experimentación, la investigadora logró un gran avance. Optó por primera vez por un fármaco procedente de la investigación oncológica para fijar la proteína MRE 11. Esto es crucial porque cuanto más se aleja la proteína de la interfaz, más débil se vuelve la señal de medición y más difícil es detectar efectos fuera del objetivo. "Jacob se mostró escéptico al principio, pero pensó que debía intentarlo". Y efectivamente, la molécula del principio activo resultó encajar a la perfección. Bloquea el lugar por el que normalmente se desplaza la proteína en el ADN. En la actualidad, van de Venn sólo necesita unas pocas células de una biopsia para detectar efectos no deseados. "Esto encaja en el flujo de trabajo habitual en la clínica cuando se hacen aclaraciones para los pacientes".

Evaluar los riesgos

A principios de 2025, la bioquímica fundó una empresa derivada junto con su colega de doctorado Charles D Yeh. Su primer producto se llama AutoDISCO/HT-DISCOVER, un procedimiento estandarizado para el análisis rutinario de los efectos fuera de diana en el desarrollo de terapias génicas. "Podemos indicar a nuestros socios dónde se aprecian cortes no deseados en el genoma y realizar una evaluación inicial del riesgo".

van de Venn está convencida de que su idea de negocio ha cuajado justo en el momento adecuado: varios ensayos clínicos en pacientes con trastornos sanguíneos tuvieron que interrumpirse debido a efectos secundarios causados por efectos fuera de diana. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) han endurecido sus normas para la aprobación de terapias génicas. Ahora exigen un seguimiento sistemático de los efectos no deseados. En 2023, la primera terapia basada en células madre editadas con CRISPR/Cas (Casgevy) fue aprobada en EE.UU. y el Reino Unido, y un año más tarde en la UE.

Estas terapias siguen costando entre dos y tres millones de dólares y sólo están al alcance de unos pocos pacientes en los países ricos. Necesitan infraestructuras hospitalarias y de laboratorio muy especializadas y siguen entrañando riesgos biológicos. van de Venn espera que los costes se reduzcan drásticamente en el futuro y que las terapias se generalicen, de forma similar a lo que ocurre hoy con la quimioterapia contra el cáncer. Las empresas de estudios de mercado predicen que la edición genética será un mercado de 40.000 millones de dólares en 2033. Los investigadores creen que las terapias génicas también podrían utilizarse en el futuro para tratar enfermedades degenerativas musculares o daños genéticos renales o hepáticos.

La spin-off de van de Venn cuenta actualmente con una beca Pioneer de la Fundación ETH y una Bridge Discovery Grant de la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (SNSF). El primer empleado, Dominic Mailaender, se encarga de automatizar el protocolo. En la actualidad, un robot ya realiza el pipeteado como parte del proceso AutoDISCO. El equipo de tres personas podrá seguir trabajando en los laboratorios del grupo de investigación de Jacob Corn durante los próximos dos años. El propio profesor está a disposición de la spin-off como asesor.

El equipo trabaja, entre otros, con la start-up Nerai Bio, con sede en Zúrich, que desarrolla nuevas proteínas CRISPR/Cas. También están en marcha colaboraciones iniciales con dos empresas que desean permanecer en el anonimato. van de Venn se limita a decir: "La industria farmacéutica está muy interesada en nuestro trabajo". Considera realista que su spin-off sea adquirida por una empresa farmacéutica en el futuro. ¿Y qué haría ella después de que la start-up se haya integrado con éxito en una empresa? "Tal vez cree una nueva empresa", dice con confianza la nueva Directora General.