Nouveau composé bioactif pour les allergies difficiles à traiter
Une étude conduit à la découverte d'un bloqueur de récepteurs prometteur
Le syndrome du côlon irritable, les démangeaisons chroniques, l'asthme et la migraine sont souvent des affections difficiles à traiter. Elles ont en commun d'être déclenchées par une réponse immunitaire excessive qui, dans les cas les plus graves, peut mettre la vie en danger. Une équipe de chercheurs dirigée par l'université de Bonn a identifié un composé bioactif prometteur qui pourrait réduire efficacement les symptômes et le risque de décès. Le composé bloque un récepteur sur certaines cellules de défense, empêchant ainsi une réponse immunitaire déréglée. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Signal Transduction and Targeted Therapy.
Les mastocytes sont remplis de substances qu'ils libèrent au contact des allergènes (ci-dessus). Le blocage du récepteur responsable empêche la libération et donc une forte réaction inflammatoire (ci-dessous).
AG Müller/Universität Bonn
Si vous avez déjà été piqué par un moustique, vous savez à quel point les démangeaisons qui en résultent peuvent être gênantes. Ces démangeaisons sont en grande partie dues aux mastocytes, des cellules immunitaires présentes dans la peau et les muqueuses, qui sont remplies de messagers inflammatoires. Lorsqu'une personne est piquée, les anticorps se lient à des substances présentes dans la salive du moustique, et ce complexe peut activer les mastocytes, qui libèrent alors leur charge en une seule fois. Il en résulte des symptômes de rougeur, de gonflement et de démangeaison, qui disparaissent généralement après un court laps de temps, voire plus rapidement si l'on utilise une pommade adaptée.
Cependant, les mastocytes peuvent également être activés par contact direct avec une substance, c'est-à-dire sans que des anticorps n'interviennent dans le processus. "Cela déclenche des réactions allergiques", explique le professeur Christa Müller de l'université de Bonn, "d'une nature spécifique, qui ont été difficiles à traiter et le sont encore aujourd'hui". Jusqu'à il y a une quinzaine d'années, on ignorait par quel mécanisme le processus d'activation se produisait. Le professeur Müller (chef du département de chimie pharmaceutique et médicinale) et son groupe de recherche ont découvert l'existence d'un récepteur à peine connu dans la membrane entourant les mastocytes. Lorsque divers signaux moléculaires s'arriment à ce récepteur, des substances messagères inflammatoires sont libérées.
Le récepteur déclenche une réaction inflammatoire grave
Un récepteur portant le nom cryptique de MRGPRX2 agit comme une sorte d'interrupteur, provoquant une grave inflammation locale lorsqu'il est activé. "Pour empêcher cette réaction, il faudrait bloquer l'interrupteur d'une manière ou d'une autre", explique le professeur Müller. Son département dispose d'une collection d'environ 40 000 composés, dont plusieurs ont déjà été testés pour leur capacité à se lier à des récepteurs apparentés. Le premier auteur de l'étude, Ghazl Al Hamwi, doctorant du professeur Müller, explique : "Nous avons utilisé des cellules qui s'illuminent lorsque MRGPRX2 est activé, afin de pouvoir tester si les substances bloquent effectivement l'activation du récepteur, en désactivant le signal lumineux."
Les chercheurs ont découvert qu'une molécule active peut s'arrimer au récepteur et le bloquer. Ils ont ensuite modifié chimiquement cette substance pour obtenir un dérivé qui reste efficace même à des concentrations extrêmement faibles. "En collaboration avec des collègues polonais, nous avons pu démontrer que ce processus éliminait complètement les réactions allergiques potentiellement mortelles chez les souris", explique Al Hamwi. Forts de ces résultats, les chercheurs de l'hôpital Charité de Berlin ont isolé et purifié des mastocytes humains par le biais d'un processus très complexe. Les groupes de recherche impliqués ont ensuite pu démontrer que la molécule découverte se fixe également sur le MRGPRX2 natif exprimé sur ces cellules pour empêcher la libération de substances messagères inflammatoires.
Optimisation supplémentaire du bloqueur de récepteurs
Depuis, les chercheurs ont encore optimisé la substance, la rendant encore plus efficace tout en augmentant sa durée d'action pour qu'elle puisse être utilisée comme médicament, au lieu d'être rapidement dégradée par l'organisme. Les chercheurs ont en outre pu démontrer que la molécule bloque exclusivement le récepteur MRGPRX2, réduisant ainsi le risque d'effets secondaires indésirables. "Nous considérons donc qu'il s'agit d'une substance extrêmement prometteuse", souligne le professeur Müller, qui est également membre des domaines de recherche transdisciplinaires (TRA) Life & Health et Matter de l'université de Bonn. D'autres essais sur l'animal et sur l'homme sont nécessaires pour déterminer si la substance active peut effectivement être approuvée en tant que médicament.
Si c'est le cas, ce sera une bonne nouvelle. Les patients souffrant d'affections inflammatoires du tractus gastro-intestinal, des poumons ou du système nerveux, ainsi que les personnes souffrant de démangeaisons chroniques sévères et d'autres maladies inflammatoires de la peau, pourraient en tirer un bénéfice substantiel. Non seulement nombre de ces maladies sont très douloureuses, mais elles sont également associées à une réduction de l'espérance de vie. Le blocage du récepteur MRGPRX2 pourrait également prévenir les cas de chocs anaphylactiques - des réactions allergiques potentiellement mortelles - suite à l'administration de certains médicaments.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Ghazl Al Hamwi, Mohamad Wessam Alnouri, Sven Verdonck, Piotr Leonczak, Shaswati Chaki, Stefan Frischbutter, Pavel Kolkhir, Michaela Matthey, Constantin Kopp, ..., Steven De Jonghe, Daniela Wenzel, Magdalena Kotańska, Hydar Ali, Piet Herdewijn, Christa E. Müller; "Subnanomolar MAS-related G protein-coupled receptor-X2/B2 antagonists with efficacy in human mast cells and disease models"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 10, 2025-4-21
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