L'ingénierie du microbiome pour guérir les maladies

Des trillions de bactéries et d'autres micro-organismes résident dans l'intestin humain et peuvent avoir un impact sur une variété de maladies humaines chroniques, notamment l'obésité, le diabète de type 2, l'athérosclérose, le cancer, la stéatose hépatique non alcoolique et les maladies inflammatoires de l'intestin.

De nombreuses maladies sont associées à un déséquilibre ou à un dysfonctionnement du microbiome intestinal. Même dans les maladies qui n'impliquent pas le microbiome, la microflore intestinale constitue un point d'accès important qui permet de modifier de nombreux systèmes physiologiques.

La modification pour remédier à ces conditions, voire les guérir, a suscité un intérêt considérable, qui a conduit au développement de thérapies à base de bactéries vivantes (LBT). L'une des idées à la base des LBT est de concevoir des hôtes bactériens, ou châssis, pour produire des produits thérapeutiques capables de réparer ou de restaurer la fonction et la diversité microbiennes saines.

Les efforts actuels se sont principalement concentrés sur l'utilisation de souches bactériennes probiotiques des familles Bacteroides ou Lactobacillus ou Escherichia coli, utilisées depuis des décennies en laboratoire. Cependant, ces efforts ont largement échoué car les bactéries modifiées introduites dans l'intestin ne survivent généralement pas à ce qui est fondamentalement un environnement hostile.

L'incapacité à se greffer ou même à survivre dans l'intestin nécessite une réadministration fréquente de ces souches bactériennes et produit souvent des effets irréguliers, voire aucun effet. Le phénomène est peut-être plus apparent chez les personnes qui prennent des probiotiques, où ces bactéries bénéfiques sont incapables de rivaliser avec les micro-organismes natifs de l'individu et disparaissent en grande partie rapidement.

"L'absence de prise de greffe limite considérablement l'utilisation des LBT pour les maladies chroniques en vue d'un effet curatif ou pour étudier des fonctions spécifiques du microbiome intestinal", a déclaré Amir Zarrinpar, MD, PhD, professeur adjoint de médecine à la faculté de médecine de l'UC San Diego et gastro-entérologue à l'UC San Diego Health. "Les essais publiés sur l'homme utilisant des LBTs modifiés ont démontré leur innocuité, mais doivent encore démontrer l'inversion de la maladie. Nous pensons que cela peut être dû à des problèmes de colonisation."

Dans une étude de preuve de concept, publiée dans le numéro en ligne de Cell du 4 août 2022, Zarrinpar et ses collègues de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego indiquent qu'ils ont surmonté cet obstacle en utilisant des bactéries indigènes chez les souris comme châssis pour délivrer des transgènes capables d'induire des changements thérapeutiques persistants et potentiellement même curatifs dans l'intestin et d'inverser les pathologies.

Grâce à cette méthode, le groupe a découvert qu'il pouvait fournir une thérapie à long terme dans un modèle murin de diabète de type 2.

"En théorie, les bactéries indigènes sont déjà adaptées au maximum à l'environnement luminal", a déclaré M. Zarrinpar. "Elles contournent ainsi presque tous les obstacles à la greffe et constituent un châssis idéal pour l'administration de médicaments."

Dans l'étude, l'équipe de recherche a montré qu'elle pouvait prendre une souche d' E. coli native de l'hôte et la modifier pour qu'elle exprime des transgènes qui affectent sa physiologie, comme la glycémie. Les bactéries natives modifiées ont ensuite été réintroduites dans l'intestin de la souris.

Selon M. Zarrinpar, après un seul traitement, les bactéries natives modifiées se sont implantées dans l'intestin pendant toute la durée de vie des souris traitées, ont conservé leur fonctionnalité et ont induit une meilleure réponse glycémique pendant des mois. Les chercheurs ont également démontré qu'une ingénierie bactérienne similaire peut être réalisée dans la bactérie E. coli native de l'homme.

"Ces travaux constituent une étape passionnante dans la démonstration que les thérapies bactériennes vivantes peuvent être utilisées pour traiter, voire guérir, des maladies chroniques", a déclaré le premier auteur de l'étude, Baylee Russell, actuellement étudiante diplômée à l'université de Harvard.

"En principe, la thérapeutique bactérienne vivante peut être une option relativement non invasive, à faible risque et rentable pour traiter un certain nombre de maladies. Elle mérite d'être explorée davantage. Il y a encore beaucoup de travail à faire, mais il sera passionnant de voir cette technologie se développer dans les années à venir."

Selon M. Zarrinpar, la réticence de certains groupes à utiliser des bactéries indigènes non domestiquées plutôt que des souches de laboratoire bien connues est motivée par l'hypothèse qu'elles sont difficiles à cultiver et à modifier, bien que les auteurs de l'étude notent que des études récentes ont démontré qu'elles peuvent être modifiées de manière plus cohérente à l'aide de nouvelles méthodes.

"Aucune des étapes individuelles que nous avons utilisées ou décrites n'est particulièrement difficile, mais en combinaison, elles sont nouvelles. Ensemble, elles démontrent clairement que nous pouvons accomplir ce qui n'a pas encore été réalisé avec d'autres approches de biologie synthétique", a déclaré Zarrinpar. "C'est-à-dire la manipulation fonctionnelle de l'environnement intestinal luminal pour créer des effets physiologiques persistants."