Descifrado el modo de actuación de un medicamento contra el cáncer
Cómo la proteína de membrana CD20 mantiene a raya a las células productoras de anticuerpos del sistema inmunitario
El rituximab, un medicamento contra el cáncer dirigido a la proteína de membrana CD20, fue el primer anticuerpo terapéutico aprobado contra las células tumorales B. Inmunólogos de la Universidad de Friburgo han resuelto ahora un misterio sobre su funcionamiento. Un equipo dirigido por el profesor Dr. Michael Reth utilizó cultivos celulares, células sanas y células de pacientes con cáncer para investigar cómo la CD20 organiza las nanoestructuras de la membrana de las células B. Si la proteína falta o el Rituximab se une a ella, la organización de la superficie de las células B cambia. La célula B en reposo se activa en el proceso. El equipo ha publicado la investigación en la revista PNAS como parte de las contribuciones de los nuevos miembros de la Academia Nacional de Ciencias.
Los investigadores de Friburgo investigan cómo la proteína de membrana CD20 organiza las nanoestructuras en la membrana de las células B.
Illustration: Julia Jullesova
Las células B son glóbulos blancos y forman parte del sistema inmunitario. Cuando reconocen sustancias extrañas, se convierten en células plasmáticas. Éstas producen anticuerpos que combaten bacterias, virus o células tumorales. El equipo de Reth utilizó unas tijeras genéticas CRISPR/Cas9 para eliminar el gen de la CD20 en líneas celulares tumorales y en células B sanas. A continuación, los investigadores analizaron a nanoescala cómo las proteínas de la superficie de las células B forman nuevas interacciones con otros receptores. "Estos resultados se basan en nuestra investigación sobre los nanoclusters de proteínas de membrana y su regulación de las células inmunitarias", dice Reth.
"La proteína CD20 mantiene separados el receptor de antígenos de células B de la clase IgM y el coreceptor CD19. La CD20 asegura así el estado de reposo de las células B", explica Reth. Sólo cuando estas proteínas interactúan dentro de la membrana y forman un complejo IgM/CD19 -normalmente como reacción a un antígeno exógeno- se activa plenamente la defensa de la célula inmunitaria. El equipo de Reth descubrió que este complejo también se forma en células sin CD20 o tras el tratamiento con Rituximab.
La unión de Rituximab, que se prescribe contra los linfomas de células B, así como contra las enfermedades autoinmunes de células B, envía señales a otras células inmunitarias para que destruyan todas las células B portadoras de CD20. Esto llevó a los investigadores a examinar la sangre de los pacientes durante el tratamiento con Rituximab. "Descubrimos que el CD20 unido por Rituximab en la superficie de las células B desaparece muy rápidamente. Estos linfocitos B permanecen entonces sin ser detectados, pero se activan por la ausencia de CD20", explica Kathrin Kläsener, primera autora del estudio.
Las células B así alteradas acaban proliferando y pueden convertirse en células plasmáticas. Estas células plasmáticas ya no poseen CD20 y, por tanto, ya no son accesibles al Rituximab. "En los análisis de sangre de los pacientes en recaída que han sido tratados con Rituximab, también encontramos un aumento de la cantidad de células plasmáticas", afirma Kläsener. "Hasta ahora no estaba claro qué función importante tenía la proteína CD20 y por qué algunos pacientes recaían tras el tratamiento con Rituximab. Ahora entendemos por qué", explica Reth. "Esto podría ayudar a desarrollar terapias aún más eficaces en el futuro".
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