Rompecabezas resueltos después de 16 años
La funcionalidad exacta del complejo proteínico cinasa activadora de CDK (CAK) resuelta
Un grupo de investigación de Würzburg ha podido ahora aclarar la antigua cuestión de cómo se activa el complejo proteínico cinasa activadora de CDK (CAK), que controla los procesos centrales de división y transcripción celular. El grupo analizó la forma activa del complejo proteína/CAK y fue capaz de descifrar su función a nivel molecular. Estos nuevos hallazgos proporcionan la base para futuras investigaciones sobre drogas contra el cáncer y fueron publicados en la revista científica PNAS.
La estructura cristalina del complejo activo CAK con las proteínas Ciclina H (marrón), MAT1 (rojo) y CDK7 (azul). La sección ampliada muestra cómo CDK7 es estabilizado por la Ciclina H y la MAT1, lo que es esencial para la activación del complejo.
AG Kisker, RVZ
La división y transcripción celular, es decir, la lectura de los genes, se encuentran entre las tareas más importantes de una célula y están reguladas con gran precisión, ya que los errores en estos procesos pueden tener consecuencias fatales como el desarrollo del cáncer. Proteínas especiales, las llamadas cinasas dependientes de ciclina (CDK), regulan estos procesos a través de la interacción con otras proteínas. La CDK7 es una de las más importantes de estas cinasas en los humanos. La estructura de la cinasa propiamente dicha se conoce desde 2004, pero hasta ahora no se ha comprendido cómo la interacción de CDK7 con la ciclina H y la MAT1 da lugar a la actividad de la cinasa dentro de este complejo (CAK). Los científicos que rodean a la profesora Dra. Caroline Kisker del Centro Rudolf Virchow para la Bioimagen Integrativa y Translacional de la Universidad de Würzburg han logrado hacerlo ahora descifrando la estructura del complejo en su forma activa.
La funcionalidad exacta del CAK resuelta
El complejo CAK juega un papel clave en el control del ciclo celular y la transcripción. "A través de la proteína MAT1, el complejo puede unirse al factor de transcripción TFIIH y así, inicia el proceso de lectura del ADN", explica Stefan Peissert, el primer autor del estudio.
Las cinasas dependientes de las ciclinas, como su nombre indica, son normalmente activadas por las ciclinas. "Sin embargo, CDK7 ocupa una posición especial entre las cinasas, ya que requiere que el MAT1, además de su socio de unión, la ciclina H, sea funcional", explica Kisker. La estructura de la forma inactiva de CDK7 se conocía desde hacía bastante tiempo, pero no la de todo el complejo, ya que no era posible formar un cristal proteínico estable, necesario para la biología estructural. Utilizando cristalografía de rayos X, el grupo de investigación ha logrado descifrar por primera vez la estructura del complejo trimérico en su forma activa. Fueron capaces de visualizar los cambios estructurales decisivos que llevaron a la activación de CDK7. "Saber exactamente lo que ocurre a nivel molecular nos ayuda a comprender este importante complejo proteico", subraya Kisker.
CDK7 como proteína objetivo para la terapia del cáncer
En las células cancerosas, el CAK, y por lo tanto también el CDK7, es un excelente blanco para los medicamentos contra el cáncer debido a su papel central en la célula. En ciertos tipos de cáncer, los inhibidores de CDK7 pueden retardar el crecimiento del tumor. "Ahora que se conoce la estructura del centro activo del complejo de proteínas, surgirán objetivos completamente nuevos para los inhibidores de CDK7", dice Jochen Kuper, quien es un postdoctor de este grupo. Otro aspecto que el grupo de investigación investigará en el futuro es el mecanismo bioquímico, que diferencia entre las dos funciones en la transcripción y la regulación del ciclo celular.
El hecho de que otro grupo de investigación alrededor de la Prof. Dra. Eva Nogales de la Universidad de Berkeley decodificara la estructura del complejo casi simultáneamente por medio de la crio-EM muestra cuán actual es la investigación del CAK. Los resultados de los dos estudios se complementan entre sí y ambos han sido publicados en el PNAS.
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