Descodificado: como é que as células cancerígenas se protegem do sistema imunitário

Um olhar sobre o motor central da divisão celular

Os resultados do estudo foram agora publicados na revista Cell. A investigação foi efectuada principalmente por Leonie Uhl, Amel Aziba e Sinah Löbbert, juntamente com outros colaboradores da Universidade de Würzburg (JMU), do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (EUA) e do Hospital Universitário de Würzburg.

O estudo foi conduzido por Martin Eilers, Presidente do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da JMU, no âmbito da equipa KOODAC do Cancer Grand Challenges. O projeto foi parcialmente financiado pela Cancer Research UK, a Children Cancer Free Foundation (Kika) e o Instituto Nacional do Cancro francês (INCa) no âmbito da iniciativa Cancer Grand Challenges. O financiamento adicional veio de uma bolsa avançada do Conselho Europeu de Investigação atribuída a Martin Eilers.

No seu estudo, os investigadores centraram-se numa proteína específica há muito conhecida na investigação sobre o cancro: a oncoproteína MYC. "Em muitos tipos de tumores, esta proteína é um dos principais motores da divisão celular e, por conseguinte, do crescimento descontrolado dos tumores", explica Martin Eilers. No entanto, uma questão crucial permaneceu sem resposta: Como é que os tumores com elevada atividade MYC conseguem escapar às defesas imunitárias do organismo? Embora os tumores com atividade MYC cresçam muito rapidamente, muitas vezes permanecem invisíveis para o sistema imunitário.

Uma segunda face do gene do cancro

A resposta a esta pergunta é dada por um estudo recentemente publicado. A principal descoberta feita pela equipa de investigação internacional é que o MYC tem uma função dupla. Para além do seu papel conhecido de ligação ao ADN e de ativação de genes promotores de crescimento, pode alterar a sua função quando a célula está sob stress. Sob as condições caóticas que prevalecem nos tumores de crescimento rápido, o MYC assume uma nova função: em vez de se ligar ao ADN, liga-se a moléculas de ARN recém-formadas.

Esta ligação ao ARN tem consequências de grande alcance: várias proteínas MYC formam aglomerados densos, designados por multímeros, que funcionam como condensados moleculares. Estas "gotículas" funcionam como pontos de recolha, atraindo especificamente outras proteínas - em particular o complexo exossoma - e concentrando-as num único local.

O complexo exossoma decompõe então os resíduos celulares de uma forma muito direcionada - principalmente os chamados híbridos RNA-DNA. Estes são produtos defeituosos da atividade dos genes e, normalmente, funcionam como um sinal de alarme no interior da célula, sinalizando ao sistema imunitário que algo está errado.

Como é que o MYC engana o sistema imunitário

É precisamente aqui que a função de camuflagem do MYC entra em ação. Ao organizar a degradação dos híbridos ARN-ADN com a ajuda dos complexos de exossomas, elimina os sinais de alarme antes que estes possam ativar a defesa imunitária. Assim, a cadeia de sinalização a jusante nem sequer é iniciada. O tumor permanece invisível para as células imunitárias.

Os investigadores conseguiram demonstrar que uma região de ligação ao ARN no interior da proteína MYC é responsável por esta camuflagem. Esta região não é necessária para a função de promoção do crescimento da MYC, ou seja, para a sua capacidade de se ligar ao ADN. As duas funções - promover o crescimento e enganar o sistema imunitário - são mecanicamente separadas.

Um ataque direcionado contra o tumor num modelo animal

O passo seguinte era óbvio: as proteínas MYC com uma região de ligação ao ARN geneticamente modificada já não deveriam ser capazes de pedir ajuda ao exossoma e bloquear a via de alarme. De facto, as consequências desta descoberta foram dramáticas nas experiências correspondentes em modelos animais: "Enquanto os tumores pancreáticos com MYC normal aumentaram de tamanho 24 vezes em 28 dias, os tumores com uma proteína MYC defeituosa entraram em colapso durante o mesmo período e encolheram 94% - mas apenas se o sistema imunitário dos animais estivesse intacto", diz Martin Eilers, descrevendo a principal descoberta do estudo.

Perspectivas e potencial terapêutico

Estes resultados abrem novos caminhos promissores para a terapia do cancro. As tentativas anteriores de bloquear completamente a MYC revelaram-se difíceis porque a proteína também é importante para as células saudáveis. O mecanismo recentemente descoberto oferece agora um alvo muito mais específico.

"Em vez de desligar completamente a MYC, os futuros medicamentos poderiam inibir especificamente apenas a sua capacidade de se ligar ao ARN. Isto deixaria potencialmente intocada a sua função promotora do crescimento, mas levantaria o manto de invisibilidade do tumor", explica Eilers. O tumor tornar-se-ia assim novamente visível e vulnerável ao sistema imunitário.

No entanto, o cientista adverte que ainda há um longo caminho a percorrer até que uma terapia correspondente esteja pronta para o mercado. O próximo passo é esclarecer exatamente como é que os híbridos de ARN-ADN imunoestimulantes são transportados para fora do núcleo da célula e como é que a ligação do ARN do MYC influencia o ambiente imediato do tumor.

Comentando o estudo, o Dr. David Scott, Diretor do Cancer Grand Challenges, afirmou: "O Cancer Grand Challenges existe para apoiar equipas internacionais como a KOODAC, que estão a ultrapassar os limites do que sabemos sobre o cancro. Uma investigação como esta mostra como a descoberta dos mecanismos que os tumores utilizam para se esconderem do sistema imunitário pode abrir novas possibilidades, não só para os cancros dos adultos mas também para os cancros da infância, que são o foco da equipa KOODAC. É um exemplo encorajador de como a colaboração internacional e a diversidade de conhecimentos podem ajudar a enfrentar alguns dos desafios mais difíceis na investigação do cancro".