Un nuovo approccio per indebolire gli agenti patogeni pericolosi

Le organizzazioni sanitarie e i ricercatori stanno quindi lavorando a diverse strategie per affrontare la sempre più grave crisi dell'AMR, tra cui l'ottimizzazione dell'uso degli antibiotici esistenti e lo sviluppo di nuovi farmaci. All'Università di Kiel, gli scienziati stanno studiando i meccanismi fondamentali dell'evoluzione della resistenza, ovvero gli adattamenti genetici e non genetici di un agente patogeno all'esposizione ai farmaci. Il loro obiettivo è quello di combinare efficacemente gli antibiotici esistenti, preservarne l'efficacia e inibire l'evoluzione della resistenza.

In un recente studio, i ricercatori guidati dal professor Hinrich Schulenburg del gruppo di Ecologia e Genetica Evolutiva dell'Università di Kiel hanno utilizzato l'agente patogeno umano Pseudomonas aeruginosa come modello per studiare come i batteri nocivi possano essere indeboliti dalla somministrazione di un primo antibiotico, potenziando così in modo significativo l'efficacia di un secondo antibiotico. Sono riusciti a dimostrare che il pretrattamento con un antibiotico beta-lattamico rende le cellule batteriche particolarmente sensibili a un antibiotico aminoglicoside somministrato successivamente. Questo effetto, definito isteresi negativa, si basa sull'induzione del cosiddetto stress di membrana nella parete cellulare batterica che, grazie alla migliore penetrazione del secondo farmaco, non solo garantisce l'uccisione affidabile dei batteri, ma inibisce anche il loro adattamento al trattamento e quindi l'evoluzione della resistenza. I ricercatori di Kiel hanno recentemente pubblicato le loro nuove scoperte, in collaborazione con colleghi internazionali, sulla rivista Nature Communications.

Le infezioni da Pseudomonas stanno diventando sempre più problematiche

Il batterio Gram-negativo P. aeruginosa è un patogeno opportunista nell'uomo. Provoca infezioni acute e croniche, in particolare nei pazienti ospedalizzati e immunocompromessi, spesso in caso di fibrosi cistica o malattia polmonare ostruttiva cronica. Un problema particolare è rappresentato, da un lato, dalla diffusa resistenza del batterio a molti antibiotici e, dall'altro, dalla sua capacità di adattarsi rapidamente al trattamento con nuovi farmaci. Di conseguenza, un numero crescente di ceppi di P. aeruginosa è classificato come batterio multiresistente, diventato insensibile a tre o più antibiotici diversi. "L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) classifica quindi la P. aeruginosa come un patogeno ad alta priorità per il quale sono urgentemente necessarie nuove opzioni terapeutiche. Nel nostro gruppo di ricerca lavoriamo da anni sui meccanismi di evoluzione della resistenza in questo particolare agente patogeno e desideriamo approfondire i potenziali approcci terapeutici basati in particolare sul principio dell'isteresi negativa", afferma il dottor Florian Buchholz, primo autore dello studio e membro del gruppo di ricerca di Schulenburg.

Gli approcci terapeutici basati sull'isteresi negativa mostrano un grande potenziale

Buchholz e colleghi hanno svolto la loro ricerca nell'ambito del gruppo di formazione alla ricerca (RTG) TransEvo dell'Università di Kiel, finanziato dalla DFG, e hanno ora dimostrato che un antibiotico beta-lattamico somministrato per primo innesca un cambiamento fisiologico nei batteri, facendo sì che le pareti cellulari diventino più permeabili al secondo antibiotico. Fino ad ora non era chiaro come questo cambiamento non genetico sia esattamente mediato e come possa essere innescato in modo affidabile in diversi ceppi del batterio. "Le nostre indagini hanno dimostrato che l'isteresi negativa rappresenta un punto debole generale di P. aeruginosa, che può essere innescato anche da basse dosi di antibiotico sensibilizzante. Questo provoca un danno all'involucro cellulare, potenziando così l'effetto della seconda sostanza attiva", spiega il dottor Roderich Roemhild, autore senior condiviso dello studio ed ex membro del gruppo di Schulenburg, che ora lavora all'ISTA in Austria. Inoltre, gli esperimenti hanno dimostrato una particolare robustezza del fenomeno in tutta la diversità di P. aeruginosa; l'effetto era quindi presente indipendentemente dalle differenze genetiche tra i ceppi batterici.

La ricerca evolutiva di Kiel apre nuove prospettive per la terapia antibiotica

I nuovi risultati ottenuti dai ricercatori del gruppo di Schulenburg confermano quindi il potenziale dell'isteresi negativa: in linea di principio, è possibile ottenere una risposta significativamente migliore contro gli agenti patogeni batterici, anche quelli più critici, attraverso la somministrazione sequenziale di determinate classi di antibiotici. "Nel complesso, siamo riusciti a dimostrare che la 'giusta' sequenza di farmaci favorisce l'uccisione degli agenti patogeni, limita la loro capacità di adattamento e quindi riduce l'evoluzione della resistenza in P. aeruginosa", riassume Schulenburg, portavoce del Kiel Evolution Center (KEC) nell'ambito dell'area di ricerca prioritaria Kiel Life Science (KLS) dell'Università di Kiel. Con questi e altri risultati della ricerca, gli scienziati intendono gettare le basi per lo sviluppo di nuove strategie basate su concetti evolutivi per il trattamento sostenibile delle infezioni batteriche e la prevenzione della resistenza.

A tal fine, possono avvalersi di un'ampia rete interdisciplinare nella ricerca evolutiva traslazionale sotto l'egida del KEC nella regione di Kiel: Ad esempio, grazie alla stretta collaborazione con l'Istituto Max Planck per la Biologia Evolutiva di Plön, il Leibniz ScienceCampus "AMR-PLAS" per la ricerca sulla resistenza agli antibiotici, recentemente istituito, e il RTG TransEvo, è emerso un hotspot di biologia evolutiva unico a livello nazionale. "Grazie agli scambi con queste istituzioni partner, negli ultimi anni si è sviluppato un ambiente scientifico particolarmente dinamico, che ha dato un importante impulso alla nostra ricerca sull'evoluzione della resistenza. Il presente studio è un esempio di collaborazione particolarmente fruttuosa con colleghi internazionali e locali di Klosterneuburg in Austria, Uppsala in Svezia, Lubecca, Großhansdorf, Borstel, Amburgo e, naturalmente, Kiel, che hanno tutti contribuito alla ricerca. Basandoci su queste reti, speriamo di essere in grado di fornire elementi fondamentali per affrontare la crisi globale della resistenza antimicrobica nei prossimi anni", afferma Schulenburg.