Staccare la spina ai tumori: Varun Venkataramani riceve il premio Paul Ehrlich e Ludwig Darmstaedter per la prima carriera

I tumori cerebrali non sono costituiti da cellule nervose. Questo perché le cellule nervose mature - salvo rare eccezioni - hanno perso la capacità di dividersi. La maggior parte dei tumori cerebrali sono gliomi. Si pensa che abbiano origine da precursori di cellule gliali. Nel cervello adulto, le cellule gliali sono numerose quanto le cellule nervose (circa 100 miliardi) e servono principalmente come supporto strutturale e come fornitori di sostanze nutritive. I glioblastomi sono particolarmente pericolosi. Anche con le migliori opzioni terapeutiche disponibili, il tempo medio di sopravvivenza dalla diagnosi alla morte per i pazienti con questo tipo di tumore è di massimo 18 mesi. I glioblastomi raddoppiano di volume nel giro di un mese. Le loro cellule si diffondono diffusamente nel cervello dal nucleo del tumore, migrando lungo le vie nervose. Così facendo, formano una rete che aggroviglia la rete di cellule nervose collegandosi ad altre cellule di glioma attraverso prolungamenti estremamente lunghi e sottili.

Quando Varun Venkataramani esaminò queste estensioni al microscopio elettronico, undici anni fa, nell'ambito della sua tesi di dottorato in medicina, il suo occhio acuto fu attratto da una particolare sezione dell'immagine: Quello che vide non era un collegamento tra due cellule tumorali, ma piuttosto un collegamento tra una cellula tumorale e una cellula nervosa - attraverso una struttura che assomigliava a una sinapsi, cioè una classica giunzione elettrochimica tra due cellule nervose. Sembrava così incredibile che sia lui che i suoi consulenti di dottorato inizialmente pensarono che si trattasse di un artefatto. Ma Venkataramani non si è arreso. Grazie a uno sforzo persistente e a un'eccezionale abilità metodologica, supportato dai suoi colleghi e mentori, negli anni successivi è riuscito a dimostrare sperimentalmente la sua osservazione. Nel 2019, questo lavoro è culminato in una sensazionale pubblicazione sulla rivista Nature. Le cellule di glioma che mirano a diffondersi formano attivamente contatti sinaptici con le cellule nervose. In questo modo, imitano il comportamento delle cellule nervose immature durante lo sviluppo del cervello. Attraverso queste sinapsi, attingono agli impulsi elettrici delle fibre nervose presinaptiche, che a loro volta promuovono la proliferazione e accelerano la diffusione.

I segnali elettrici che innescano la crescita tumorale vengono trasmessi nella fessura sinaptica tra le cellule nervose e le cellule di glioma, principalmente attraverso il rilascio del neurotrasmettitore glutammato. Il glutammato si lega ai cosiddetti recettori AMPA sulle cellule tumorali, facendo affluire ioni di calcio nelle cellule e generando una corrente elettrica. Questi recettori, se iperattivati, sono anche coinvolti nello sviluppo di crisi epilettiche. Il bloccante selettivo dei recettori AMPA perampanel è approvato per il trattamento dell'epilessia dal 2012. Potrebbe quindi interrompere anche la trasmissione dei segnali nervosi alle cellule tumorali. Per questo motivo Venkataramani e il suo team stanno rapidamente portando avanti il repurposing di questo farmaco per l'indicazione precedentemente non approvata del glioblastoma. Hanno già dimostrato la sua efficacia in studi preclinici. Attualmente è in corso uno studio clinico prospettico di Fase II.

Lo studio sul perampanel segna solo l'inizio di quello che Venkataramani considera il potenziale sviluppo di terapie efficaci per il glioma. Di recente, il suo gruppo di ricerca - dove tecnologia e sviluppo di terapie vanno di pari passo - ha fornito una prova di concetto per un approccio di terapia genica che un giorno potrebbe essere utilizzato nella diagnosi e nel trattamento dei gliomi. In questa procedura, solo le cellule nervose collegate alle cellule tumorali attraverso le sinapsi vengono etichettate selettivamente con dei coloranti. Queste cellule nervose vengono quindi preparate per la morte cellulare programmata (apoptosi). Una volta sottoposte ad apoptosi, le cellule tumorali perdono il collegamento che era essenziale per la loro crescita. In altre parole, vengono scollegate dalla rete elettrica del sistema nervoso.

Il campo delle neuroscienze del cancro non esisteva prima della scoperta di Venkatarami. Egli l'ha co-fondato e sta svolgendo un ruolo chiave nel suo sviluppo. Il suo compito principale è quello di decodificare il "connettoma tumorale" del cervello con una precisione sempre maggiore. Con la continua espansione del campo delle neuroscienze oncologiche, sta diventando sempre più chiaro che le interazioni tra il sistema nervoso e le cellule tumorali promuovono la crescita del tumore anche in altri organi.

Varun Venkataramani, MD, PhD, ha studiato medicina umana all'Università di Heidelberg dal 2009 al 2016. Qui è stato selezionato per il programma di dottorato strutturato, che consente a studenti di medicina particolarmente dotati di conseguire un doppio dottorato. Nel 2019 ha conseguito il titolo di Dr.med. e un anno dopo il Dr. rer. nat. Dal 2022 dirige un gruppo di ricerca di 15 membri presso la Clinica Neurologica dell'Ospedale Universitario di Heidelberg, dove lavora anche come neurologo.

Il premio sarà consegnato - insieme al premio principale del 2026 - il 14 marzo 2026, alle ore 17.00, dal presidente del Consiglio scientifico della Fondazione Paul Ehrlich nella Paulskirche di Francoforte.