Scoperto un meccanismo chiave per la malattia di Alzheimer
I ricercatori identificano un complesso proteico neurotossico
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Un gruppo di ricerca guidato dal neurobiologo Hilmar Bading dell'Università di Heidelberg ha scoperto un meccanismo molecolare che contribuisce in modo significativo alla progressione della malattia di Alzheimer. In esperimenti congiunti con ricercatori dell'Università di Shandong (Cina), il team, utilizzando un modello di topo di Alzheimer, ha dimostrato che un complesso proteico neurotossico è responsabile della morte delle cellule nervose del cervello e del conseguente declino cognitivo. Secondo gli scienziati, questa scoperta apre nuove prospettive per lo sviluppo di trattamenti efficaci.
Il complesso proteico, noto da studi precedenti, è costituito dal recettore NMDA e dal canale ionico TRPM4. I recettori NMDA, che partecipano alla trasmissione dei segnali tra le cellule nervose, si trovano sulla superficie delle cellule e sono presenti sia nelle sinapsi sia all'esterno di questi punti di contatto tra le cellule nervose. Sono attivati da un messaggero biochimico, il neurotrasmettitore glutammato. Mentre l'attivazione dei recettori sinaptici NMDA nel cervello è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule nervose e per il mantenimento delle capacità cognitive, il TRPM4 conferisce ai recettori extrasinaptici NMDA proprietà tossiche. Insieme costruiscono un "complesso di morte" che può portare al danneggiamento e alla morte delle cellule nervose, spiega Hilmar Bading, che dirige l'Istituto di Neurobiologia del Centro Interdisciplinare per le Neuroscienze (IZN) dell'Università di Heidelberg.
La ricerca dimostra che il complesso neurotossico NMDAR/TRPM4 è presente a livelli molto più elevati nei topi affetti da Alzheimer che negli animali sani. Utilizzando il nuovo composto farmaceutico FP802, un cosiddetto "inibitore dell'interfaccia TwinF" scoperto in studi precedenti dal Prof. Bading e dal suo team dell'IZN, il gruppo di ricerca internazionale ha dimostrato che il complesso NMDAR/TRPM4 svolge un ruolo chiave nella progressione del declino cognitivo. Negli esperimenti condotti su un modello murino, sono riusciti a scindere il micidiale complesso proteico utilizzando questa molecola neuroprotettiva. FP802 si lega alla cosiddetta superficie di contatto "TwinF" attraverso la quale TRPM4 interagisce con i recettori NMDA, bloccando così l'interazione fisica tra le due proteine e sciogliendo il complesso.
"Nei topi affetti da Alzheimer trattati con la molecola, la progressione della malattia è stata nettamente rallentata", afferma il dott. Jing Yan, ricercatore del team del prof. Bading che ora lavora presso FundaMental Pharma, una divisione biotecnologica dell'Istituto di Neurobiologia dell'IZN. I cambiamenti cellulari tipici della malattia di Alzheimer - tra cui la perdita di sinapsi e i danni strutturali e funzionali ai mitocondri, le centrali energetiche della cellula - si sono sviluppati solo in misura limitata o non si sono sviluppati affatto, riferiscono gli scienziati. Le capacità cognitive, come l'apprendimento e la memoria, sono rimaste in gran parte conservate. Inoltre, la caratteristica formazione di depositi di beta-amiloide nel cervello è stata significativamente ridotta.
Secondo il Prof. Bading, questo approccio differisce fondamentalmente dalle precedenti strategie di trattamento della malattia di Alzheimer. "Invece di mirare alla formazione o alla rimozione dell'amiloide dal cervello, stiamo bloccando un meccanismo cellulare a valle, il complesso NMDAR/TRPM4, che può causare la morte delle cellule nervose e - in un ciclo di feedback che favorisce la malattia - promuove la formazione di depositi di amiloide", afferma il neurobiologo di Heidelberg. In studi precedenti, il team è stato in grado di dimostrare effetti neuroprotettivi comparabili dell'inibitore dell'interfaccia TwinF FP802 in modelli patologici di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), in cui anche il complesso NMDAR/TRPM4 svolge un ruolo.
I ricercatori ritengono quindi di aver trovato nel nuovo inibitore un principio farmacologico potenzialmente applicabile su larga scala, che potrebbe rallentare o addirittura arrestare la progressione di malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e la SLA. Il Prof. Bading riferisce, tuttavia, che un'applicazione clinica prospettica è ancora lontana. "I risultati precedenti sono piuttosto promettenti nel contesto preclinico, ma sono necessari uno sviluppo farmacologico completo, esperimenti tossicologici e studi clinici per realizzare una possibile applicazione nell'uomo", sottolinea lo scienziato. In stretta collaborazione con FundaMental Pharma, la molecola neuroprotettiva FP802 sarà ottimizzata a questo scopo nei prossimi anni.
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