Falsa alarma en el riñón: cómo una diminuta molécula de ARN en el riñón desencadena una enfermedad autoinmune mortal
Investigadores del Hospital Universitario de Bonn (UKB) y de la Universidad de Bonn han descubierto cómo una pequeña molécula de ARN de origen natural en el riñón activa un receptor inmunitario mutado, desencadenando una reacción en cadena. En colaboración con la Universidad Tecnológica de Nanyang (Singapur) y el Hospital Universitario de Wurzburgo, entre otros, el estudio explica cómo una mutación puntual en el receptor inmunitario RIG-I transforma el sistema de defensa del organismo en una fuerza autodestructiva y provoca graves enfermedades autoinmunitarias específicas de un órgano. Los resultados se publican ahora en la revista Science Immunology.
RIG-I es un importante sensor del sistema inmunitario innato que reconoce el ARN vírico y activa la defensa antivírica. Sin embargo, ciertos cambios en el material genético, conocidos como mutaciones, pueden hacer que RIG-I sea hipersensible, provocando que el receptor inmunitario confunda el propio ARN del organismo con intrusos virales. El equipo de investigadores descubrió que los ratones portadores de una mutación RIG-I E373A asociada a pacientes desarrollaban espontáneamente una nefritis similar al lupus, una inflamación renal grave y a menudo mortal. A diferencia del lupus clásico, en el que la inflamación se produce debido a depósitos de complejos inmunes, la enfermedad en estos ratones estaba causada por la inflamación renal directa desencadenada por el RIG-I mutado.
Activador oculto, específico de tejido, de la inflamación autoinmune
Otras investigaciones demostraron que un ARN corto no codificante conocido como ARN-Y, que se produce en grandes cantidades en el riñón, se une directamente al RIG-I mutado y desencadena su activación anómala. "Descubrimos que el ARN-Y actúa como una falsa alarma para el receptor RIG-I mutado, especialmente en las células renales", explica el Prof. Hiroki Kato, director del Instituto de Inmunología Cardiovascular de la UKB y miembro del clúster de excelencia ImmunoSensation2 de la Universidad de Bonn. "Esta disfunción local del sistema inmunitario desencadena una inflamación grave similar a la nefritis lúpica humana".
Del conocimiento molecular al mecanismo de la enfermedad
"Mediante análisis moleculares y estructurales avanzados, pudimos demostrar que el mutante RIG-I-E373A se une al ARN-Y de una forma inusual, lo que conduce a la activación del receptor incluso sin infección viral", afirma la primera autora Saya Satoh, estudiante de doctorado de la Universidad de Bonn en el grupo de investigación del Prof. Kato en la UKB. "Esta activación anormal hizo que las células renales produjeran grandes cantidades de interferones y quimiocinas, que atrajeron a las células inmunitarias y desencadenaron la inflamación". Sin embargo, los investigadores también pudieron identificar una posible diana terapéutica: el bloqueo de la denominada vía de señalización CCR2, que recluta monocitos pertenecientes a los glóbulos blancos, reduce significativamente la inflamación renal en los ratones afectados.
Impacto en las enfermedades autoinmunes
Las mutaciones en RIG-I se han relacionado con enfermedades hereditarias raras como el síndrome de Singleton-Merten (SMS) y el lupus eritematoso sistémico (LES). Este estudio aporta datos importantes sobre cómo tales mutaciones pueden dañar selectivamente órganos como el riñón. Estos hallazgos podrían allanar el camino para el desarrollo de terapias dirigidas que bloqueen la activación de RIG-I mutado o de sus ARN Y interactuantes.
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Publicación original
Saya Satoh, Yaw Bia Tan, Benjamin Heil, Shintaro Yamada, Verena Schütte, Celest Phang, Chaozhi Tang, Yuta Tsukamoto, Takahiro Higuchi, Takashi Fujita, Rayk Behrendt, Martin Schlee, Dahai Luo, Hiroki Kato; "Local activation of mutant RIG-I by short noncoding Y-RNA in the kidney triggers lethal nephritis"; Science Immunology, Volume 10
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