Mantener a raya el sistema inmunitario
Los investigadores han descubierto un mecanismo regulador que evita una respuesta inmunitaria excesiva y perjudicial
Investigadores del Centro de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la UOC y del Clúster de Excelencia en Investigación sobre el Envejecimiento del CECAD de la UOC han descubierto que la proteasa intramembrana RHBDL4 puede prevenir una respuesta inmunitaria excesiva. En un estudio publicado ahora en Nature Communications con el título "RHBDL4-triggered downregulation of COPII adaptor protein TMED7 suppresses TLR4-mediated inflammatory signaling", se describe un mecanismo regulador desconocido hasta ahora: La escisión de un receptor de carga por una proteasa intramembrana reduce la localización de un receptor inmunitario central en la superficie celular y, por tanto, el riesgo de una reacción exagerada del sistema inmunitario.
Las proteasas intramembrana son proteínas reactivas que residen en las membranas celulares. Forman un grupo especial de proteasas porque cortan proteínas dentro de las membranas celulares. Muchas de estas inusuales proteasas aún no han sido suficientemente caracterizadas y sólo se conocen algunas de las moléculas que pueden escindir -los llamados sustratos- y, por tanto, sus funciones. Una de estas proteasas intramembrana es RHBDL4. Se localiza en el retículo endoplásmico, un gran sistema de membranas intracelulares responsable, entre otras cosas, del correcto plegamiento de las proteínas recién sintetizadas que se introducen en la vía secretora.
En busca de sustratos y de la función molecular de RHBDL4, el equipo dirigido por Marius Lemberg, catedrático de Bioquímica e investigador principal del CECAD de la UoC, descubrió un mecanismo de regulación del sistema inmunitario innato. Se trata de escindir una proteína transportadora e impedir así el transporte de un receptor inmunitario a la superficie celular.
Para obtener una primera visión de la función fisiológica de RHBDL4, el equipo de investigación examinó células de cultivo de tejidos en busca de sustratos mediante espectrometría de masas. Entre los sustratos candidatos había varios de los llamados receptores de carga. Se trata de proteínas necesarias para el transporte de proteínas específicas a lo largo de la ruta secretora. Contrariamente a lo que se ha supuesto durante mucho tiempo, la mayoría de las proteínas no se secretan simplemente desde el retículo endoplásmico de forma inespecífica, sino que deben ser seleccionadas y transportadas por receptores de carga. Uno de estos receptores de carga, TMED7, se ha caracterizado ahora como sustrato de RHBDL4.
Al escindir este receptor de carga, la célula puede controlar con precisión y rapidez el transporte de determinadas proteínas y adaptar así la célula a las condiciones ambientales dadas. "Este tipo de regulación de los procesos de transporte mediante la escisión de receptores de carga por una proteasa intramembrana no se había descrito hasta ahora", afirma Marius Lemberg, explicando la novedad del descubrimiento.
Este hallazgo es especialmente interesante si se tiene en cuenta que el receptor de carga TMED7 transporta a la superficie celular un receptor inmunitario central del sistema inmunitario innato del organismo, el denominado receptor tipo Toll 4 (TLR4). Cuando el TLR4 entra en contacto con componentes de las paredes celulares bacterianas, induce una respuesta inmunitaria, es decir, una reacción de defensa. La escisión del receptor de carga TMED7 por RHBDL4 provoca que menos moléculas TLR4 alcancen la superficie celular y, en consecuencia, una reducción de la respuesta inmunitaria a los componentes de la pared celular bacteriana.
Dado que la sobreactivación de TLR4 puede dañar al organismo e incluso contribuir a la intoxicación sanguínea (sepsis), la respuesta inmunitaria mediada por TLR4 debe estar estrictamente regulada por el organismo. Utilizando un modelo de ratón, el equipo demostró, en colaboración con el Dr. Colin Adrain, de la Queen's University de Belfast (Reino Unido), que RHBDL4 es crucial para evitar la sobreactivación de TLR4. Esto protege al organismo. "Cuando se estimula el receptor, las células producen más RHBDL4; por eso existe un bucle de retroalimentación negativa que impide que una respuesta inmunitaria excesiva del receptor perjudique al organismo", resumió Lemberg.
Para conocer mejor la relevancia clínica de la regulación del transporte por RHBDL4, el equipo colaboró con el grupo del Dr. Jan Rybniker del Hospital Universitario de Colonia y descubrió que la regulación también es importante cuando las células se exponen a patógenos como el germen de la tuberculosis Mycobacterium tuberculosis. Además, el equipo dirigido por el profesor Lemberg relacionó una mutación genética en la proteasa RHBDL4 con el síndrome de Kawasaki, una enfermedad inmunológica asociada a una reacción exagerada del sistema inmunitario que afecta sobre todo a los niños. "Este proyecto demuestra el poder de la investigación básica que utiliza modelos muy sencillos, como las células de cultivo de tejidos, para obtener nuevos conocimientos fundamentales sobre la biología y las enfermedades humanas", concluyó Lemberg.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Julia D. Knopf, Susanne S. Steigleder, Friederike Korn, Nathalie Kühnle, Marina Badenes, Marina Tauber, Sebastian J. Theobald, Jan Rybniker, Colin Adrain, Marius K. Lemberg; "RHBDL4-triggered downregulation of COPII adaptor protein TMED7 suppresses TLR4-mediated inflammatory signaling"; Nature Communications, Volume 15, 2024-3-7
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