No todos los cerebros son iguales
Por qué el cerebro humano es más vulnerable a las enfermedades
Con la ayuda de organoides cerebrales, los científicos del IMBA pudieron comprobar que la esclerosis tuberosa, un raro trastorno genético del neurodesarrollo, surge en el desarrollo y no sólo en la genética. Gracias a estos modelos de laboratorio del cerebro humano derivados de pacientes, pudieron determinar el origen de la enfermedad en las células progenitoras específicas de los seres humanos. Los hallazgos, publicados ahora en Science, demuestran además que la patología de las enfermedades que afectan al cerebro humano sólo podría comprenderse bien utilizando modelos de organoides cerebrales derivados de humanos.
Tumor en un organoide cerebral derivado de un paciente con esclerosis tuberosa (CET)
Knoblich/IMBA
La complejidad del cerebro humano se debe en gran medida a que su desarrollo implica procesos exclusivos de los seres humanos, muchos de los cuales aún se encuentran al acecho en los rincones más oscuros de nuestro conocimiento científico actual. El Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) no es una excepción en este sentido, ya que durante mucho tiempo se ha descrito como un trastorno principalmente genético basado en datos obtenidos en modelos animales. Ahora, una investigación innovadora del laboratorio de Knoblich en el IMBA -Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias- utiliza modelos de organoides cerebrales derivados de pacientes para desentrañar los misterios de esta rara enfermedad del neurodesarrollo. "Nuestros descubrimientos sobre la raíz del CET nos llevaron a un tipo de célula progenitora específica del cerebro humano. Esto explica por qué la patología de esta enfermedad no ha podido establecerse bien con otros modelos de laboratorio", explica el director científico del IMBA, Jürgen Knoblich, coautor de la publicación.
En muchos pacientes afectados, el CET se manifiesta en forma de epilepsia grave y síntomas psiquiátricos como el autismo y las dificultades de aprendizaje. Morfológicamente, el CET se caracteriza por signos bien descritos que se encuentran a menudo en el cerebro de los pacientes. Entre ellos se encuentran tumores benignos presentes en una zona definida del cerebro, así como lesiones en la corteza cerebral, o "manto cerebral", denominadas "tubérculos". Durante mucho tiempo, ambas aberraciones morfológicas se han atribuido a una causa genética. Sin embargo, los resultados del análisis de muestras de pacientes divergen de la teoría predominante, principalmente en lo que respecta a los tubérculos. "Para estudiar la esclerosis tuberosa, desarrollamos modelos de organoides cerebrales de la enfermedad: cultivos celulares tridimensionales que utilizamos para modelar el cerebro y que podemos derivar de cualquier paciente", explica la coautora Nina Corsini, investigadora asociada del Grupo Knoblich del IMBA.
Para el estudio dirigido por Corsini y Knoblich, el equipo cultivó organoides cerebrales de varios pacientes afectados, un método que permite investigar los mecanismos moleculares y celulares que existían en los cerebros de los pacientes en algún momento del desarrollo. "Con este método, descubrimos que, al igual que en los cerebros de los pacientes, los organoides desarrollaban tumores y tenían zonas desorganizadas que se parecían a los tubérculos de los pacientes", explica Oliver Eichmüller, primer autor del estudio. Sin embargo, recapitular la fisiopatología de una enfermedad es sólo el primer paso para designar al culpable: "Al profundizar en las causas, descubrimos que ambas anomalías se desencadenaban por la proliferación excesiva de un tipo celular específico del cerebro humano", afirma Eichmüller. Estas células se denominaron Progenitores Caudales de Interneuronas Tardías, o células CLIP. Son células que se encuentran en la fase de desarrollo del cerebro humano, pero no en animales como los ratones. "Nuestro estudio demuestra que nuestro cerebro es muy complejo, mucho más que el de la mayoría de los animales", afirma Corsini.
Los científicos establecen paralelismos con otras enfermedades del neurodesarrollo y neuropsiquiátricas, pero también con enfermedades malignas que afectan a los cerebros humanos, y especulan que éstas también podrían estar causadas por procesos de desarrollo específicos de los humanos. "Nuestros hallazgos sobre los principios específicos del ser humano en el desarrollo y la patología del cerebro podrían aplicarse también a otras enfermedades conocidas para las que no existen terapias hasta la fecha", afirma Knoblich.
Tras haber sido noticia en todo el mundo en 2013 por establecer organoides cerebrales humanos en el IMBA, el laboratorio de Knoblich ya adaptó esta revolucionaria tecnología al estudio de los procesos ocultos del desarrollo del cerebro humano, así como de varias enfermedades que lo afectan. Con sus hallazgos actuales, el equipo puede ahora arrojar luz sobre una de las vertientes más turbias de la neurociencia y la medicina. "Está claro que no nos detendremos aquí", exclama Knoblich. "Como siguiente paso, pretendemos investigar otras enfermedades neuropsiquiátricas adaptando aún más nuestra tecnología. Confiamos en que este modelo de laboratorio derivado del ser humano nos ayude por fin a identificar mecanismos específicos del ser humano que se han pasado por alto durante demasiado tiempo."
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