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Tioguanin



Steckbrief Tioguanin
Strukturformel
Allgemeine Informationen
Name (INN) Tioguanin
Andere Namen
  • Thioguanin (TG)
  • 6-Thioguanin (6-TG)
Hauptgruppe Zytostatikum
1. Untergruppe Antimetabolit (Purinantimetabolit)
2. Untergruppe Nukleosidanalogon (Guaninderivat)
Handelsname(n) Deutschland Thioguanin®
USA Lanvis®, Tabloid® Thioguanine®
EU (EMEA) Thioguanine® Lanvis®
Hersteller GlaxoSmithKline (GSK)
Chemische Informationen
Name IUPAC 2-Amino-6-mercaptopurin
2-Aminopurin-6-thiol
2-Aminopurin-6(1H)-thion
Summenformel C5H5N5S
Molmasse 167,2 g/mol Schmelzpunkt - °C
Siedepunkt - °C Gasübergang - °C
Aggregatzustand fahl gelbes, kristallines Pulver, kein Eigengeruch
Löslichkeit Wasser de facto keine
Ethanol schwerst löslich (1:7700)
Alkali-Hydroxide frei löslich
Datenbankrefenzen (Codes & IDs)
CAS-Nummer 154-42-7 (Anhydrid)
5580-03-0 (Hemihydrat)
ATC L01BB03
PubChem - ChemBank -
Rote Liste 2006 - EINECS -
Pharmakologische Informationen
Verabreichungsart peroral (p.o.). Experimentell: intravenös (i.v.)
Bioverfügbarkeit im Mittel 30% nach oraler Aufnahme (Spanne 14-46%)
Metabolismus Aktivierung zu Thioguanosinphosphaten (intrazellulär).
Abbau durch Methylierung zu Aminomethylthiopurin.
Wechselwirkungen Busulfan Hepatotoxizität 
Mesalazin, Olsalazin, Sulfasalazin Thioguanin-Wirkung 
Ausscheidung Urin (als Metabolite)
Inkompatibilität keine bekannt.
Klinische Informationen
Indikation(en) Erwachsene Akute lymphoblastische Leukämie, akute myeloische Leukämie. Experimentell bei Psoriasis.
Kinder Akute lymphoblastische Leukämie, akute myeloische Leukämie.
Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen. Leukopenie. Anämie. Thrombopenie. Appetitlosigkeit. Leberschädigung. Infektionen.
Kontraindikation(en) Schwangerschaft. Stillzeit. Besonderheit Lesch-Nyhan-Syndrom: bei diesen Patienten wahrscheinlich keine Wirkung.
Sicherheitshinweise
Gefahrensymbole
karzinogen, mutagen
R- und S-Sätze R-Sätze 22-40-52-60-61
S-Sätze 22-36/37/39-45-53
MAK -
Zulassungsstatus
  Deutschland USA EU
Zulassungsdatum 1975 18. Januar 1966 --.--.----
Status Apothekenpflichtig. Rezeptpflichtig.

Tioguanin (INN), 6-Thioguanin (6-TG), ist ein Analogon der Nukleinbase Guanin und ein Arzneistoff, welcher als Zytostatikum in der Chemotherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen verwendet wird. Tioguanin gehört zu der Zytostatika-Gruppe der Antimetabolite.

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Inhaltsverzeichnis

Wirkungsmechanismus

6-Thioguanin ist ein Thio-Analogon der natürlich vorkommenden Purinbasen Guanin. 6-Thioguanin konkurriert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Durch die HGPRTase wird Tioguanin in 6-Thioguanylphosphat (TGMP) umgewandelt. Hohe Konzentrationen von TGMP werden intrazellulär akkumuliert und behindert an mehreren Stellen die Synthese von Guanin-Nukleotiden. Die Purin-Biosynthese wird durch eine Inhibition des Enzyms Glutamin-5-phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase gestört. TGMP blockiert auch die Umwandlung von Inosinphosphat zu Xanthinphosphat durch Konkurrenz um das Enzym Inosinphosphatdehydrogenase.

Thioguanylphosphat (TGMP) wird durch Phosphorylierung zur Di- und Triphosphaten umgewandelt: Thioguanindiphosphat (TGDP) und Thioguanintriphosphat (TGTP). Gleichzeitig werden auch 2-Desoxyribosyl-Analoge durch die gleichen Enzyme gebildet, welche auch die Guanin-Nukleotide verstoffwechseln. Die Tioguanin-Nukleotide werden anschließend über Phosphodiesterverbindungen in die DNA und RNA eingebaut. Hier wirken sie als "falsches" Nukleotid und interferieren mit der DNA-Replikation.

Zusammenfassend wirkt 6-Thioguanin über eine Inhibition der Purin-Biosynthese, durch Inhibition der Umwandlung von Purin-Nukleotiden und durch Einbau in die DNA und RNA im Sinne einer "sequentiellen" Blockade der Synthese und Verwertung der Purin-Nukleotide. Tioguanin wirkt spezifisch in der S-Phase des Zellzyklus; bei ruhenden Zellen (G1-Phase des Zellzyklus) wirkt Tioguanin nicht.

Eine zusätzliche Wirkung entstammt dem Einbau von 6-Thioguanin in die RNA. Hier ergibt sich ein veränderter RNA-Strang, der durch die Ribosomen nicht mehr abgelesen werden kann. Somit entfällt die Produktion (Synthese) des durch die so veränderte RNA ursprünglich kodierten Proteins.

Pharmakokinetik und Metabolisierung

Eine einzelne perorale Dosis von Tioguanin wird nur sehr unvollständig und mit interindividuell hoher Variabilität aufgenommen. Die Bioverfügbarkeit von Tioguanin beläuft sich im Mittel auf 30 % (Spanne 14-46 %). Die maximale Konzentration im Plasma nach einer einzelnen Dosis peroral wird nach 8 Stunden erreicht.

Tioguanin wird in die DNA und RNA menschlicher Knochenmarkzellen eingebaut. Studien mit radioaktiv markiertem Tioguanin zeigten, daß 5 Tagesdosen Tioguanin zu einer 100-fach höheren Anreicherung von Tioguanin in der DNA und RNA als eine einzelne Tagesgabe Tioguanin. Bei 5 Tagesdosen Tioguanin wird 50 % bis fast 100 % aller Guanin-Nukleotide durch Tioguanin ersetzt. Tioguanin selbst kann nach aktuellem Wissenstand die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Tioguanin konnte im Liquor cerebrospinalis (Nervenwasser) nicht nachgewiesen werden, wie auch die strukturell eng verwandte Substanz 6-Mercaptopurin nicht in das Gehirn eindringen kann.

Die Plasma-Halbwertzeit von Tioguanin ist sehr kurz. Grund hierfür ist die schnelle Aufnahme von Tioguanin in die Zellen sowie die schnelle Einschleusung von Tioguanin in die Auf- und Abbaustoffwechselwege von Purinen. Die Metabolite von Tioguanin können daher auch nachgewiesen werden, wenn Tioguanin aus dem Plasma eliminiert ist.

Tioguanin wird vorwiegend über die Nieren im Urin ausgeschieden. Es findet sich allerdings kaum unverändertes Tioguanin im Urin; vielmehr ist 2-Amino-6-methylthiopurin als Metabolit von Tioguanin nachzuweisen. Die mediane Plasmahalbwertzeit von Tioguanin wird mit 80 Minuten (bei einer Spanne von 25-240 Minuten) angegeben.

Tioguanin wird auf zwei Wegen metabolisiert. Ein Abbauweg ist die Desaminierung durch Guanase zu 6-Thioxanthin, welches nur minimale antineoplastische Aktivität hat. Dieser Stoffwechselpfad hängt nicht von der Effektivität der Xanthinoxidase ab, so daß Allopurinol als Hemmstoff der Xanthinoxidase nicht wie beim Mercaptopurin den Abbau von Tioguanin blockiert. Ein weiterer Abbauweg ist die Methylierung von Tioguanin zu 2-Amino-6-methylthiopurin, welches minimal antineoplastisch wirksam und deutlich weniger toxisch als Tioguanin ist. Auch dieser Abbauweg ist unabhängig von der Enzymaktivität der Xanthinoxidase.

Wechselwirkungen

Tioguanin ist kreuzresistent mit Mercaptopurin. Krebserkrankungen, welche auf eine Behandlung mit Mercaptopurin nicht ansprechen, sprechen auch auf Thioguanin nicht an.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Busulfan tritt vermehrt Hepatotoxizität in Form von Leberschäden, Ösophagusvarizen und portaler Hypertension auf (schwere Leberschädigung). Der Mechanismus hierfür ist unbekannt.

Im Gegensatz zu Mercaptopurin wird der Abbau von Thioguanin durch Allopurinol nicht behindert.

Anwendungsgebiet(e)

Erwachsene

Kinder und Jugendliche

Dosierung und Verabreichung

Thioguanin wird peroral verabreicht (als Tablette).

Erwachsene

Kinder und Jugendliche

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

  • 100 mg/m2 KOF/Tag für 7 Tage (deutsche ALL-Protokolle) in Kombination mit Cytarabin, Methotrexat und Asparaginase.
  • 75-100 mg/m2 KOF/Tag für 2-8 Wochen (Konsolidierungsphasen)
  • 75-200 mg/m2 KOF/Tag für 5-7 Tage (Induktionsphasen)

Akute myeloische Leukämie (AML)

Die Dosierung von Thioguanin ist identisch mit der Dosis bei ALL.

Gegenanzeigen

Nebenwirkungen

Quellen und Weblinks

  • Tioguanin bei DrugBank
  • Information der British Columbia Cancer Agency zu Thioguanin Umfassende, klinisch orientierte Monographie zur Thioguanin. Stand 1. Juli 2005, frei zugänglich.
  • Hersteller, deutsche Website. Die Fachinformation ist infolge des deutschen Heilmittelwerbegesetzes nicht frei zugänglich. Die Packungsbeilage (Beipackzettel) ist frei zugänglich.
  • US-amerikanische Packungsbeilage Frei zugänglich.
Bitte beachten Sie den Hinweis zu Gesundheitsthemen!
 
Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Tioguanin aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.
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