Komplementsystem

  Das Komplementsystem ist ein System von Plasmaproteinen, das im Zuge der Immunantwort auf zahlreichen Oberflächen von Mikroorganismen aktiviert werden kann. Ursprünglich wurde es als ergänzender (komplementierender) Teil der Antikörperantwort entdeckt, doch ist heute bekannt, dass es auch am angeborenen Immunsystem beteiligt ist. Die mehr als 30 Proteine des menschlichen Komplementsystems sind im Blutplasma gelöst oder zellgebunden und dienen der Abwehr von Mikroorganismen (z. B. Bakterien, Pilze, Parasiten), haben jedoch auch stark zellzerstörende Eigenschaften und können, wenn sie unreguliert wirken, im Verlauf vieler Krankheiten (z. B. Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom, Herzinfarkt, systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis) für Gewebsschäden verantwortlich sein.

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Wirkungsweise

Die Hauptaufgabe des Komplementsystems besteht darin, die Oberfläche von Krankheitserregern zu bedecken um so den Phagozyten auch die Zerstörung jener Krankheitserreger zu ermöglichen, die sie sonst nicht erkennen würden (Opsonisierung). Daneben löst es eine Reihe von Entzündungsreaktionen aus, die den Kampf gegen die Infektion unterstützen. Die Fragmente einiger Komplementproteine wirken als Chemokine, die weitere Phagozyten zum Infektionsherd locken. Eine weitere Funktion ist die direkte Zerstörung von Bakterien durch das Einfügen von Poren in deren Zellmembranen.

Ein großer Teil der Komplementproteine sind sogenannte Zymogene. Das sind Proteine, in diesem Fall Proteasen, die ihrerseits durch proteolytische Spaltung aktiviert werden. Diese Zymogene kommen normalerweise überall im Körper vor, ohne dass es zu einer Reaktion kommt. Im Falle einer Infektion werden sie jedoch lokal aktiviert und aktivieren weitere Zymogene durch deren Spaltung. Dadurch wird eine Kaskade von Zymogenaktivierungen ausgelöst, wobei aus wenigen früh aktivierten Molekülen viele später aktivierte werden, was zu einer Verstärkung der Antwort führt.

Bestandteile des Komplementsystems

Direkt an den Signalwegen des Komplementsystem beteiligt sind folgende Proteine: die Komplementfaktoren C1 bis C9, das Mannose-bindende Lektin (MBL) und die an C1 bzw. MBL gebundenen Serin-Proteasen C1r und C1s bzw. MASP-1 bis 3 (engl. MBL-associated serine proteases). Durch Protease vermittelte Spaltung der Komplementfaktoren C1 bis C5 und Zusammenlagerungen mit den Faktoren C6 bis C9 entsteht eine Vielzahl an Proteinen und Proteinkomplexen. Zu diesen gehören beispielsweise die Anaphylatoxine C3a, C5a und C2b mit gefäßerweiternder und chemotaktischer Wirkung (Entzündungsreaktion) und der Membranangriffskomplex (engl. Membrane Attack Complex (MAC)). Negativregulatoren des Systems sind der C1-Inhibitor, Faktor H, Faktor I, C4bp, CD35, CD46, CD55, CD59 und Vitronektin. Als Aktivatoren wirken Properdin und Cobra Venom Factor.

Ablauf und Wirkung der Komplement-Aktivierung

Man unterscheidet drei Wege durch die das Komplementsystem aktiviert wird:

1. Den oft über Antikörper vermittelten klassischen Weg.
2. Den über Mannose-bindendes Lektin aktivierten Lektin-Weg.
3. Den spontanen und Antikörper-unabhängigen alternativen Weg.

Das Produkt aller drei Wege ist eine als C3-Konvertase bezeichnete Serin-Protease auf der Oberfläche der Zielzelle. Die von ihr ausgelöste Spaltungskaskade führt zu chemotaktischer Anlockung von Leukozyten, verstärkter Phagozytose, und letztendlich zur Lyse der Zielzelle. Spaltprodukte der Komplementfaktoren C1 bis C5, die in den einzelnen Wegen entstehen, wirken zusätzlich als Anaphylatoxine und vermitteln eine Entzündungsreaktion.

Der klassische Weg

Im klassischen Weg wird die „C3-Konvertase des klassischen Weges“ gebildet. Der Komplementfaktor C1 ist das erste Komplementprotein des klassischen Weges und besteht aus dem sechsköpfigen Kollektin C1q und jeweils zwei C1s und C1r Molekülen. C1q besitzt mehrere Bindungsdomänen für Antigen gebundenene Antikörper (IgG und IgM). Für die Aktivierung der an C1q gebundenen Serin-Proteasen (C1r und C1s) sind zwei 40 nm voneinander entfernte Ig-Fc-Regionen nötig. Freie Antikörper führen daher nicht zur Aktivierung. C1q kann allerdings auch direkt an die Oberfläche von Krankheitserregern binden und den klassischen Weg so auch ohne die Hilfe von Antikörpern einleiten.

Nach ihrer Aktivierung katalysiert die Protease C1s dann die beiden Startreaktionen des klassischen Weges. Eine Spaltung von C2 in C2a und C2b und eine weitere von C4 in C4a und C4b. C2a und C4a diffundieren und wirken wiederum als Anaphylatoxine. C2b und C4b lagern sich zum C4bC2b-Komplex zusammen und bilden so die „C3-Konvertase des klassischen Weges“.

Bei der klassischen Aktivierung des Komplementsystems wird neben C4a und C4b in weiterer Folge auch C4d abgespalten, welches kovalent an das Endothel, an dem die Komplementreaktion stattgefunden hat, binden kann. Die Funktion des C4d ist derzeit noch nicht verstanden, es dient aber in der Biopsie als Marker und diagnostisches Mittel der Antikörper induzierten Transplantatabstoßung.

Der C1-Esteraseinhibitor (C1-INH) verhindert eine mögliche Selbstaktivierung der C1-Proteasen und sorgt für einen kontrollierten Ablauf der Reaktion. Ein angeborener oder erworbener C1-INH-Mangel kann zu einer übermäßigen Komplementreaktion führen, wie sie bei Auftreten von Angioödemen (Hereditäres Angioödem (HAE), Erworbenes Angioödem (AAE)) eine Rolle spielt.

Der Lektin-Weg

Im Lektin-Weg bindet das Mannose-bindende Lektin (MBL) an Mannose oder N-Acetyl-Glukosamin auf der pathogenen Oberfläche (z. B. bakterielles Peptidoglykan) und aktiviert dann die MBL-aktivierten Proteasen MASP-1, MASP-2 und MASP-3. Diese katalysieren dieselben Reaktionen wie im klassischen Weg. Auch hier bilden wieder C4b und C2b ein C4b2b-Heterodimer und damit ebenfalls die „C3-Konvertase des klassischen Weges“.

Schema des alternativen Weges

Der alternative Weg

Der alternative Weg führt zur Bildung der „C3-Konvertase des alternativen Weges“. Ausgelöst wird dieser Weg durch den spontanen Zerfall des instabilen Komplementfaktors C3 in C3a und C3b. C3a diffundiert und besitzt eine chemotaktische und entzündungsauslösende Wirkung als Anaphylatoxin. C3b bindet kovalent an eine Zelloberfläche. Freies C3b wird durch Faktor H und Faktor I inaktiviert. Bindet C3b an körpereigene Zellen, wird es ebenfalls relativ rasch durch Regulatorproteine inaktiviert oder abgebaut. Auf pathogenen Oberfläche bleibt es dagegen aktiv und kann Faktor B binden. Am entstandenen C3bB-Komplex wird durch den Serum-Faktor D ein Stück des Faktors B (genannt Ba) abgeschnitten. Bb bleibt an C3b gebunden. Der Komplex C3bBb wird als „C3-Konvertase des alternativen Weges“ bezeichnet. Er ist sehr instabil und zerfällt, wenn er nicht von Properdin stabilisiert wird.

C3-Konvertase ausgelöste Reaktionen

Die im alternativen, klassischen und Lektin-Weg gebildeten C3-Konvertasen, C3bBb und C4b2b, spalten nun mit hoher Aktivität C3 in C3b und C3a. Die entstehenden C3b-Moleküle haben nun im Wesentlichen drei Möglichkeiten:

1. Sie finden keine geeignete Oberfläche an die sie binden können und werden inaktiviert.
2. Die Moleküle lagern sich an die Zelloberfläche einer Zielzelle an und führen so zu einem weiteren „Start“ des alternativen Weges. Eine positive Rückkopplung entsteht. Außerdem wirken sie als Opsonine und markieren die Zielzelle als lohnendes Ziel zur Phagozytose.
3. Einige der Moleküle binden an eine C3-Konvertase (C4b2b bzw. C3bBb). Die hierbei entstehenden trimolekularen Komplexe C4b2b3b und C3bBbC3b spalten nun nicht mehr C3 sondern C5, daher werden sie jetzt als „C5-Konvertasen des klassischen bzw. alternativen Weges“ bezeichnet.

  Die beiden Produkte der C5-Spaltung fungieren einerseits als Anaphylatoxin und chemotaktischer Lockstoff (C5a) und andererseits leiten sie auch die Bildung des Membranangriffskomplex (MAC) ein (C5b). Dabei rekrutiert der „Anker“ C5b nacheinander die Faktoren C6, C7 und C8. Der entstandene C5b678-Komplex startet dann die Polymerisierung von C9. Nach der Zusammenlagerung von bis zu 18 C9 Monomeren stellt der C5b678poly9-Komplex den fertigen Membranangriffskomplex dar, der die Zielzelle unter anderem durch Porenbildung in der Zellmembran attackiert und zu ihrer Lyse führt.

Die Anaphylatoxine C3a und C5a binden an G-Protein gekoppelte Rezeptoren der Zielzellen, insbesondere an Monozyten, Eosinophile, Basophile, Mastzellen, aber auch Nervenzellen, Bronchialendothelzellen und Nierentubuluszellen. C3a fördert dabei vorwiegend Gewebereparatur-Mechanismen, C5a stimuliert die Entzündungsreaktion. Damit bilden die Anaphylatoxine ein wichtiges Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunabwehr.

Medizinische Bedeutung

Fehlt aufgrund einer Mutation Faktor H, kommt es zu einer unkontrollierten Aktivierung des alternativen Weges an der Basalmembran der Nierenkörperchen und an der Bruch-Membran des Auges. Die C3-Ablagerungen führen zu einer chronischen Nierenkrankheit (Membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II), die auch mit Sehstörungen einhergehen kann. Eine häufigere Ursache dieser Erkrankung ist ein Autoantikörper, der gegen den C3bBb-Komplex gerichtet ist, diesen stabilisiert und so den alternativen Weg aktiviert.

Literatur

• Charles A. Janeway jr. u. a.: Immunologie. 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag GmbH, Heidelberg, Berlin 2002, ISBN 3-8274-1078-9.