Uma SAGA de instabilidade: sem andaime, um fator-chave da leucemia infantil desmorona-se
Ataque indireto à proteína da leucemia trava o crescimento das células cancerosas
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Anna Children's Cancer Research Institute (St. Anna CCRI) e do CeMM Research Center for Molecular Medicine descobriram uma nova forma de combater as células da leucemia mieloide aguda (LMA) em crianças: Em vez de atacarem diretamente a proteína KAT2A, que provoca o cancro - e que pode ser compensada por uma outra intimamente relacionada - os cientistas desestabilizaram o seu suporte no chamado complexo SAGA. Esta abordagem indireta provoca a rutura da KAT2A, interrompendo a proliferação das células AML. Publicada na revista Nature Communications, esta abordagem poderá abrir caminho a novos tratamentos para crianças com leucemia.
A leucemia mieloide aguda, ou LMA, é um dos cancros sanguíneos pediátricos mais agressivos. A sobrevivência melhorou significativamente nas últimas décadas, mas a recidiva continua a ser um desafio determinante: a maioria ocorre no prazo de um ano após o diagnóstico e a sobrevivência a longo prazo após a recidiva continua a ser fraca. Este facto intensificou a procura de novas terapias que não se limitem a atacar as células leucémicas de frente, mas que explorem as fraquezas moleculares ocultas das quais elas dependem.
As terapias que podem regular a expressão genética nas células cancerígenas têm um grande potencial de tratamento. No entanto, isto é um desafio porque os mecanismos reguladores são frequentemente redundantes e podem adaptar-se rapidamente e compensar para manter a sobrevivência das células.
A KAT2A - uma enzima que regula as regiões de controlo do ADN para promover a ativação dos genes - há muito que é considerada um ponto fraco nas células da LMA. No entanto, quando a KAT2A é eliminada, uma proteína semelhante chamada KAT2B pode assumir as suas funções, tornando esta vulnerabilidade surpreendentemente resistente. Para ultrapassar este desafio, os investigadores do laboratório de Seruggia procuraram desenvolver mecanismos indirectos para atacar a KAT2A de um ângulo diferente.
Um efeito dominó molecular
Para regular a expressão génica, o KAT2A não trabalha sozinho. Faz parte do SAGA, um grande complexo constituído por cerca de vinte proteínas diferentes com diferentes funções de regulação dos genes. Algumas proteínas actuam diretamente no ADN, enquanto outras fornecem apoio estrutural.
A eliminação de uma destas proteínas de suporte desencadeia um efeito dominó que faz desmoronar todo o "complexo SAGA". Sem este suporte, a KAT2A deixou de poder desempenhar as suas funções, travando efetivamente o crescimento das células AML". É importante notar que, como esta abordagem tem como alvo o andaime SAGA e não o próprio KAT2A, o KAT2B não pode compensar, pois também requer um complexo SAGA intacto. Esta solução alternativa permite aos investigadores, pela primeira vez, reduzir eficazmente a atividade do KAT2A nas células AML.
Uma abordagem dupla para eliminar o KAT2A
Surpreendentemente, a desestabilização do complexo SAGA não só impediu a KAT2A de atuar sobre o ADN. Sem o seu suporte, as proteínas KAT2A livres foram rapidamente degradadas pelo sistema de controlo de qualidade da célula, que elimina as proteínas que não estão corretamente integradas nos complexos para evitar danos celulares. Em dois modelos de células de leucemia, as proteínas KAT2A livres foram eliminadas em 24 horas, reduzindo ainda mais a sua atividade.
Este estudo demonstra que a seleção de complexos multiproteicos, em vez de proteínas individuais, pode constituir uma estratégia promissora para a terapia da leucemia, explica Davide Seruggia, autor correspondente do estudo. "A nossa abordagem não só ilustra a forma como as células eliminam normalmente a forma solitária de KAT2A, mas também sugere outros componentes do complexo SAGA como potenciais alvos de terapia em diferentes tipos de leucemia. Além disso, o tratamento de proteínas estruturais críticas noutros complexos proteicos pode ter efeitos semelhantes e ajudar a desenvolver novas abordagens terapêuticas para diferentes tipos de cancro".
Estes resultados realçam o potencial terapêutico desta abordagem indireta: O colapso de estruturas proteicas fundamentais pode expor as vulnerabilidades do cancro e abrir caminho a novos tratamentos para a leucemia pediátrica.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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