O que acontece quando o sistema imunitário envelhece - e será que este processo pode ser travado?

Num estudo agora publicado na revista Nature Aging (artigo de capa), os investigadores do Instituto Leibniz sobre o Envelhecimento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) deram um passo importante para responder a estas questões. Utilizaram o tempo de vida extremamente curto do killifish turquesa(Nothobranchius furzeri) e identificaram caraterísticas-chave do envelhecimento imunitário em poucas semanas. Este facto torna este modelo particularmente adequado para descobertas rápidas de mecanismos e para testar potenciais intervenções.

O estudo combina vários métodos analíticos, como a citometria, a transcriptómica de uma única célula, a proteómica, a classificação de imagens apoiada por IA, a imagiologia in situ, a histologia e os imunoensaios funcionais. Com o novo recurso aberto de multi-ómica KIAMO, fornece assim uma visão global do envelhecimento imunitário num vertebrado de vida curta. O trabalho teve início no Instituto Max Planck de Biologia do Envelhecimento (MPI-AGE), em Colónia, e foi depois continuado no FLI, em Jena.

Os investigadores demonstraram que as principais caraterísticas do envelhecimento imunitário estão presentes nos killifish e são muito semelhantes às observadas nos mamíferos e nos seres humanos. O estudo fornece informações únicas sobre os mecanismos do chamado "envelhecimento imunitário". Uma vez que os killifish vivem apenas alguns meses, os processos de envelhecimento podem ser observados em movimento rápido em poucas semanas - uma grande vantagem para a investigação experimental.

"Dario Riccardo Valenzano, pioneiro da investigação com killifish e Diretor Científico do FLI, afirma: "O sistema dos killifish surpreende-nos mais uma vez ao revelar que os aspectos-chave do envelhecimento imunitário - tanto a nível molecular como celular - são profundamente conservados a nível evolutivo. "Os nossos resultados provam que os killifish podem ser um modelo ideal para testar intervenções que, ao visarem o envelhecimento imunitário, melhoram o envelhecimento sistémico."

Os processos inflamatórios aumentam com a idade

Uma das principais conclusões do estudo é a presença de uma assinatura inflamatória sistémica pronunciada em peixes mais velhos, muitas vezes referida como "inflammaging". As análises ao sangue revelaram um aumento dos níveis de proteínas de fase aguda, bem como marcadores de desequilíbrio metabólico. Assinaturas inflamatórias semelhantes são bem conhecidas no envelhecimento dos mamíferos e dos seres humanos e estão associadas a uma vasta gama de doenças relacionadas com a idade.

Alterações na fábrica de células imunitárias

As alterações relacionadas com a idade foram particularmente evidentes na medula renal, o principal órgão hematopoiético dos peixes e a contraparte funcional da medula óssea dos mamíferos. Com o aumento da idade, os investigadores observaram remodelações estruturais, fibrose, alterações nos tecidos e mudanças nas populações de células imunitárias.

Ao mesmo tempo, os dados indicam uma expansão de células imunitárias progenitoras e estaminais. No entanto, estas células acumulam danos na dupla cadeia de ADN e apresentam marcadores reduzidos de reparação ativa do ADN. É importante notar que esta acumulação de danos no ADN não pode ser explicada apenas pela replicação, sugerindo um estado consistente com a senescência celular e a capacidade de diferenciação prejudicada.

"Sempre me fascinou a ideia de que os processos biológicos, incluindo o envelhecimento, seguem princípios que podem ser compreendidos e eventualmente traduzidos em intervenções. Em vez de aceitar o declínio como inevitável, o modelo Killifish dá-nos uma forma de dissecar os mecanismos de envelhecimento num período de tempo reduzido, ao mesmo tempo que recapitula aspectos fundamentais do envelhecimento imunitário observado nos mamíferos", explica Gabriele Morabito, estudante de doutoramento e primeira autora do estudo.

Resposta imunitária deficiente na velhice

As experiências funcionais confirmaram estas observações. As células imunitárias isoladas de killifish mais velhos responderam significativamente menos fortemente à estimulação bacteriana do que as células de animais jovens.

Em experiências de cultura de células, o pré-tratamento com um senolítico restaurou parcialmente as respostas imunitárias dos jovens in vitro, indicando que as células senescentes podem contribuir para o declínio funcional do sistema imunitário envelhecido.

Isto sugere que as células senescentes contribuem ativamente para a diminuição da resposta imunitária relacionada com a idade. O killifish representa, portanto, um modelo promissor para testar intervenções que visem o envelhecimento imunitário.

Novo recurso aberto para a comunidade científica

Paralelamente ao estudo, os investigadores criaram uma plataforma multiómica acessível ao público denominada KIAMO (Killifish Immune Aging Multi-Omics). A plataforma fornece à comunidade internacional de investigação extensos conjuntos de dados moleculares, incluindo perfis de expressão genética de uma única célula, dados proteómicos e recursos de imagiologia.

Um organismo modelo para estudar o envelhecimento imunitário

Embora o estudo forneça informações detalhadas sobre o envelhecimento imunitário no sistema hematopoiético, subsistem questões importantes. Ainda não é claro até que ponto estas alterações influenciam os processos de envelhecimento noutros órgãos.

No entanto, o killifish oferece uma oportunidade única para investigar experimentalmente estas relações, de acordo com o Prof. Valenzano. Valenzano. Com o seu curto período de vida, a biologia imunitária conservada e o recém-criado recurso KIAMO, o killifish turquesa constitui uma poderosa plataforma experimental para estudar o envelhecimento imunitário em vertebrados e acelerar o desenvolvimento de estratégias destinadas a melhorar a saúde durante o envelhecimento.