Como é que o café transforma as células imunitárias em combatentes do cancro?

Yubin Zhou, professor e diretor do Centro de Investigação Translacional do Cancro no Instituto de Biociências e Tecnologia, é especialista na utilização de ferramentas e tecnologias inovadoras para estudar a medicina a nível celular, epigenético e genético. Ao longo da sua carreira e de mais de 180 publicações, procurou respostas para questões médicas utilizando ferramentas altamente avançadas como o CRISPR e sistemas de controlo quimiogenético.

A quimiogenética refere-se à capacidade de controlar o comportamento celular utilizando pequenas moléculas aplicadas externamente - frequentemente medicamentos ou compostos dietéticos - que activam interruptores geneticamente modificados no interior das células. Ao contrário dos medicamentos tradicionais que afectam amplamente muitos tecidos, as abordagens quimiogenéticas são concebidas para atuar apenas nas células que foram geneticamente programadas para responder.

Edição de genes com um pontapé

A mais recente investigação de Zhou baseia-se nos conhecimentos existentes sobre "interruptores" genéticos no interior das células, introduzindo uma nova abordagem quimiogenética que utiliza CRISPR e cafeína. O processo começa com a instalação prévia das células. Os genes que codificam o nanocorpo, a sua proteína-alvo correspondente e a maquinaria CRISPR são entregues utilizando métodos estabelecidos de transferência de genes, permitindo que as células produzam estes componentes por si próprias. Uma vez criada esta estrutura molecular, o processo pode ser controlado externamente. Quando uma pessoa consome mais tarde uma dose de 20 mg de cafeína - por exemplo, de café, chocolate ou refrigerante - desencadeia a ligação entre um nanocorpo e a sua proteína-alvo correspondente, activando assim as modificações genéticas conduzidas por CRISPR no interior das células.

Este método também permite aos cientistas ativar as células T, algo que não é possível com outros métodos de edição de genes. As células T funcionam como o banco de memória do corpo para infecções passadas, armazenando esquemas que ajudam a combater ameaças futuras. A possibilidade de ativar manualmente estas células poderá proporcionar aos investigadores uma nova forma de dirigir o sistema imunitário contra doenças específicas.

Além disso, a equipa descobriu que certos medicamentos podem inverter o processo, fazendo com que as proteínas se separem, impedindo novas alterações genéticas e oferecendo ainda mais controlo sobre a forma como o sistema é utilizado, uma caraterística importante para terapias quimiogenéticas seguras e reversíveis. Por exemplo, num contexto terapêutico, os médicos podem interromper temporariamente a atividade de modificação dos genes para dar aos doentes uma pausa no stress ou nos efeitos secundários relacionados com o tratamento e, em seguida, reativar o sistema quando as condições forem óptimas - permitindo que o controlo dos genes seja ajustado ao longo do tempo, em vez de ficar permanentemente ligado.

"Também é possível conceber estas moléculas semelhantes a anticorpos para funcionarem com sistemas induzidos pela rapamicina, pelo que, ao adicionar um fármaco diferente, como a rapamicina, é possível obter o efeito oposto", afirmou Zhou. "Por exemplo, se no início as proteínas A e B estiverem separadas, a adição de cafeína junta-as; inversamente, se as proteínas A e B começarem juntas, a adição de um fármaco como a rapamicina pode fazer com que se dissociem".

A rapamicina é um medicamento imunossupressor amplamente disponível, tradicionalmente utilizado como um regime anti-rejeição para pacientes de transplante de órgãos. O medicamento actua impedindo os glóbulos brancos de atacarem entidades estranhas ao organismo. O preço acessível e a disponibilidade do medicamento fazem dele um candidato privilegiado para aplicações como esta.

Percolando possibilidades futuras

Quando uma proteína nanocorpo modificada pode ser activada pela cafeína, é designada por "caffebody". Ao aproveitar o poder destes corpos de cafeína, Zhou diz que os cientistas poderão um dia ser capazes de tratar uma série de doenças. A longo prazo, acredita que poderá ser possível criar células que permitam às pessoas com diabetes aumentar a produção de insulina simplesmente bebendo uma chávena de café.

Para além da insulina, a tecnologia pode ser adaptada para controlar outras moléculas importantes, como as que alimentam as células T. Na terapia do cancro, por exemplo, os corpos de café poderiam ser incorporados nas células T para dar aos médicos um controlo quimiogenético sobre quando, onde e com que intensidade o sistema imunitário ataca os tumores.

Em estudos laboratoriais com modelos animais, Zhou e a sua equipa descobriram que a cafeína, bem como os seus metabolitos - como a teobromina, que se encontra em abundância no chocolate ou no cacau - podem desencadear a resposta e permitem a edição com CRISPR. Esta forma de tratamento é acessível, mais fácil de controlar e tem menos efeitos secundários do que outros tratamentos, afirmou.

Embora já tenham sido observadas técnicas de ativação semelhantes, esta permite um controlo muito maior para abrir e fechar o circuito. Quando a cafeína é introduzida, a equipa tem algumas horas - ou o tempo de metabolização da cafeína - para controlar os processos fisiológicos envolvidos ou a edição de genes. Depois, a rapamicina pode ser administrada como um sinal de paragem, conduzindo à dissociação da proteína e terminando o processo. Poucas abordagens existentes oferecem este nível de controlo coordenado de arranque e paragem, o que torna o método particularmente preciso e adequado tanto para a investigação como para aplicações terapêuticas.

"É bastante modular", disse Zhou. "Pode ser integrado em células CRISPR e células T de receptores quiméricos de antigénios (CAR-T), e também se quisermos induzir alguma expressão genética terapêutica como a insulina ou outras coisas, e isto é totalmente ajustável de uma forma controlada com muita precisão".

Zhou e a sua equipa esperam avançar com o trabalho para mais estudos pré-clínicos e explorar mais formas de utilizar caffebodies e CRISPR para o tratamento de uma vasta gama de condições médicas, colocando as moléculas do dia a dia um passo mais perto de se tornarem ferramentas para a medicina de precisão.

"O que nos entusiasma é a ideia de reorientar medicamentos conhecidos e até ingredientes alimentares comuns, como a cafeína, para fazer truques totalmente novos", disse Zhou. "Em vez de actuarem como terapias propriamente ditas, moléculas como a cafeína ou a rapamicina podem servir como sinais de controlo precisos para terapias celulares e genéticas sofisticadas. Como estes compostos já são bem conhecidos, esta abordagem abre um caminho prático para a tradução. A nossa esperança é que, um dia, os clínicos possam utilizar entradas simples e familiares para afinar terapias poderosas de uma forma segura e reversível".