Decodificato: come le cellule tumorali si proteggono dal sistema immunitario

Uno sguardo al motore centrale della divisione cellulare

I risultati dello studio sono stati pubblicati su Cell. La ricerca è stata condotta principalmente da Leonie Uhl, Amel Aziba e Sinah Löbbert, insieme ad altri collaboratori dell'Università di Würzburg (JMU), del Massachusetts Institute of Technology (USA) e dell'Ospedale universitario di Würzburg.

Lo studio è stato guidato da Martin Eilers, titolare della cattedra di Biochimica e Biologia molecolare alla JMU, nell'ambito del team Cancer Grand Challenges KOODAC. Il progetto è stato in parte finanziato da Cancer Research UK, dalla Children Cancer Free Foundation (Kika) e dall'Istituto Nazionale Francese del Cancro (INCa) nell'ambito dell'iniziativa Cancer Grand Challenges. Un ulteriore finanziamento è arrivato da una sovvenzione avanzata del Consiglio europeo della ricerca assegnata a Martin Eilers.

Nel loro studio, i ricercatori si sono concentrati su una proteina specifica che è nota da tempo nella ricerca sul cancro: l'oncoproteina MYC. "In molti tipi di tumori, questa proteina è uno dei motori centrali della divisione cellulare e quindi della crescita incontrollata del tumore", spiega Martin Eilers. Tuttavia, una domanda cruciale è rimasta senza risposta: Come fanno i tumori con un'elevata attività di MYC a eludere le difese immunitarie dell'organismo? Sebbene i tumori guidati da MYC crescano molto rapidamente, spesso rimangono invisibili al sistema immunitario.

Un secondo volto del gene del cancro

La risposta a questa domanda è fornita dallo studio recentemente pubblicato. La scoperta chiave fatta dal team di ricerca internazionale è che MYC ha una doppia funzione. Oltre al ruolo noto di legarsi al DNA e attivare i geni che promuovono la crescita, può cambiare la sua funzione quando la cellula è sotto stress. Nelle condizioni caotiche che prevalgono nei tumori in rapida crescita, MYC assume una nuova funzione: invece di legarsi al DNA, si lega a molecole di RNA di nuova formazione.

Questo legame con l'RNA ha conseguenze di vasta portata: diverse proteine MYC formano ammassi densi, noti come multimeri, che funzionano come condensati molecolari. Queste "goccioline" agiscono come punti di raccolta, attirando specificamente altre proteine - in particolare il complesso dell'esosoma - e concentrandole in un unico punto.

Il complesso dell'esosoma scompone quindi in modo molto mirato i prodotti di scarto delle cellule, soprattutto i cosiddetti ibridi RNA-DNA. Questi sono prodotti difettosi dell'attività genica e normalmente agiscono come un forte segnale di allarme all'interno della cellula, segnalando al sistema immunitario che qualcosa non va.

Come MYC inganna il sistema immunitario

È proprio qui che entra in gioco la funzione mimetica di MYC. Organizzando la degradazione degli ibridi RNA-DNA con l'aiuto dei complessi esosomiali, elimina i segnali di allarme prima che possano attivare la difesa immunitaria. Di conseguenza, la catena di segnalazione a valle non viene nemmeno avviata. Il tumore rimane invisibile alle cellule immunitarie.

I ricercatori sono riusciti a dimostrare che una regione di legame all'RNA all'interno della proteina MYC è responsabile di questo camuffamento. È importante notare che questa regione non è necessaria per la funzione di promozione della crescita di MYC, ossia la sua capacità di legarsi al DNA. Le due funzioni - guidare la crescita e ingannare il sistema immunitario - sono meccanicamente separate.

Un attacco mirato contro il tumore in un modello animale

Il passo successivo era ovvio: le proteine MYC con una regione legante l'RNA geneticamente modificata non dovevano più essere in grado di chiedere aiuto all'esosoma e bloccare la via di allarme. In effetti, le conseguenze di questa scoperta sono state drammatiche negli esperimenti corrispondenti su modelli animali: "Mentre i tumori pancreatici con MYC normale aumentavano di dimensioni di 24 volte entro 28 giorni, i tumori con una proteina MYC difettosa collassavano nello stesso periodo e si riducevano del 94%, ma solo se il sistema immunitario degli animali era intatto", afferma Martin Eilers, descrivendo la scoperta chiave dello studio.

Prospettive e potenziale terapeutico

Questi risultati aprono nuove promettenti strade per la terapia del cancro. I precedenti tentativi di bloccare completamente MYC si sono rivelati difficili perché la proteina è importante anche per le cellule sane. Il meccanismo appena scoperto offre ora un bersaglio molto più specifico.

"Invece di disattivare completamente MYC, i farmaci futuri potrebbero inibire specificamente solo la sua capacità di legare l'RNA. Ciò lascerebbe potenzialmente inalterata la sua funzione di promozione della crescita, ma toglierebbe il mantello dell'invisibilità al tumore", spiega Eilers. Il tumore diventerebbe così nuovamente visibile e vulnerabile al sistema immunitario.

Tuttavia, lo scienziato avverte che c'è ancora molta strada da fare prima che una terapia corrispondente sia pronta per il mercato. Il prossimo passo sarà quello di chiarire esattamente come gli ibridi RNA-DNA immunostimolanti vengano trasportati fuori dal nucleo della cellula e come il legame dell'RNA di MYC influenzi l'ambiente immediato del tumore.

Commentando lo studio, il dottor David Scott, direttore di Cancer Grand Challenges, ha dichiarato: "Cancer Grand Challenges esiste per sostenere i team internazionali come KOODAC che stanno spingendo i confini di ciò che sappiamo sul cancro. Ricerche come questa dimostrano come la scoperta dei meccanismi che i tumori utilizzano per nascondersi dal sistema immunitario possa aprire nuove possibilità, non solo per i tumori dell'adulto ma anche per i tumori infantili che sono al centro dell'attenzione del team KOODAC. È un esempio incoraggiante di come la collaborazione internazionale e le diverse competenze possano aiutare ad affrontare alcune delle sfide più difficili della ricerca sul cancro".