Malattia di Parkinson: il canale ionico come approccio promettente per le sostanze attive

Tutti i lavabi, le vasche da bagno e i lavandini sono dotati di una protezione antitrabocco che impedisce all'acqua di fuoriuscire dal bordo della vasca. Un simile meccanismo di sicurezza esiste anche nei centri di riciclaggio delle cellule umane. Lo dimostra un nuovo studio condotto da ricercatori dell'Università di Scienze Applicate di Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), della LMU di Monaco, della TU di Darmstadt e della società Nanion Technologies, pubblicato sulla rivista scientifica PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). "Il canale ionico TMEM175 assume presumibilmente il ruolo di una valvola di sfioro nei lisosomi, che impedisce un'eccessiva acidificazione", afferma il dottor Oliver Rauh, associato alla ricerca presso l'H-BRS. Insieme al professor Christian Grimm (LMU di Monaco), è l'autore corrispondente dello studio. I ricercatori hanno utilizzato metodi elettrofisiologici e bioinformatici per decifrare la funzione finora controversa di questo canale ionico. Un canale ionico è una proteina incorporata nelle membrane biologiche che ne consente la permeabilità alle particelle cariche di elettricità (ioni).

Regolazione fine del valore del pH acido nei lisosomi

I lisosomi sono piccole vescicole chiuse a membrana che assumono la funzione di centri di riciclaggio nelle cellule umane, vale a dire che scompongono macromolecole come proteine, polisaccaridi e acidi nucleici nei loro mattoni di base. Queste reazioni di degradazione all'interno dei lisosomi sono rese possibili da enzimi noti come idrolasi. Il prerequisito è un valore di pH acido. Il valore del pH non è altro che una misura della concentrazione di protoni in una soluzione acquosa. Più basso è il valore del pH, maggiore è la concentrazione di protoni. Per mantenere acido l'interno dei lisosomi, una proteina transmembrana, la cosiddetta V-ATPasi, pompa protoni nei lisosomi. Tuttavia, la regolazione fine del valore del pH dipende da altre proteine situate nella membrana lisosomiale. Il lavoro pubblicato su PNAS dimostra ora il ruolo cruciale di TMEM175.

I ricercatori ipotizzano che la funzione di valvola di TMEM175 garantisca un valore di pH acido ottimale nelle cellule sane, consentendo così il regolare svolgimento dei processi di degradazione lisosomiale. Al contrario, i pazienti portatori di una mutazione in questo canale ionico subiscono una perdita della regolazione del pH. Ciò inibisce i processi di degradazione delle proteine nel lisosoma, che a loro volta possono portare alla morte delle cellule nervose. Numerose ricerche condotte negli ultimi anni hanno dimostrato che i disturbi della funzione di degradazione lisosomiale sono coinvolti nel processo di invecchiamento e nello sviluppo di malattie neurodegenerative come il Parkinson.

La prova del ruolo cruciale del canale ionico TMEM175

"Il nostro studio fornisce la prova che il canale ionico TMEM175 svolge un ruolo cruciale in questo processo", afferma il dottor Oliver Rauh. "Crea una base importante per una comprensione precisa dei processi funzionali nei lisosomi e allo stesso tempo fornisce una struttura bersaglio promettente con la proteina TMEM175 per lo sviluppo di sostanze attive per il trattamento o la prevenzione di malattie neurogenerative come il Parkinson". Nella malattia di Parkinson, la morte delle cellule nervose porta a una carenza del neurotrasmettitore dopamina. La dopamina, a sua volta, è necessaria per controllare i movimenti coscienti, tra le altre cose. Se questo neurotrasmettitore viene a mancare, i malati manifestano i sintomi tipici del Parkinson, come tremori, movimenti rallentati o instabilità posturale.

La proteina canale TMEM175 conduce ioni potassio e protoni

Premessa: La localizzazione cellulare e la funzione del canale ionico TMEM175 sono rimaste a lungo sconosciute, il che si riflette nel suo nome privo di significato: TMEM175 sta semplicemente per proteina transmembrana 175. Negli ultimi anni, il canale è diventato sempre più oggetto di ricerca, in quanto si è cristallizzato il suo ruolo nell'insorgenza di varie malattie neurodegenerative, in particolare del Parkinson. Nel frattempo, diversi studi hanno dimostrato senza ombra di dubbio che TMEM175 è una proteina canale che conduce gli ioni attraverso la membrana dei lisosomi. Tuttavia, i ricercatori non hanno trovato un accordo sulla questione se questo canale conduca principalmente ioni potassio (K+) o protoni (H+) e quale funzione abbiano i flussi ionici corrispondenti nei lisosomi di cellule sane e malate.

Sensore di pH specifico all'interno del lisosoma

"Ho lavorato su molti canali ionici, ma il TMEM175 è di gran lunga il più strano di tutti", afferma il dottor Oliver Rauh, che si è trasferito dalla TU Darmstadt all'H-BRS per lavorare nella rete di ricerca DFG "CytoTransport". "Quando abbiamo iniziato il progetto, circa sei anni fa, si pensava che il TMEM175 fosse un canale del potassio. La sua funzione era completamente sconosciuta. Ora siamo riusciti a dimostrare che TMEM175 non conduce solo ioni potassio, ma anche protoni ed è quindi direttamente coinvolto nella regolazione del valore del pH, cioè della concentrazione di protoni, all'interno dei lisosomi". I ricercatori hanno dimostrato che il canale ionico ha uno specifico sensore di pH rivolto verso l'interno del lisosoma. In questo modo, TMEM175 può riconoscere lo stato acido critico e regolare di conseguenza il flusso di protoni attraverso il canale ionico.

La maggior parte degli esperimenti è stata condotta con la tecnica del patch clamp, spiega il dottor Oliver Rauh, illustrando il metodo di misurazione dello studio. "Abbiamo utilizzato un sottile capillare di vetro per accedere all'interno di una cellula o di un lisosoma. Questo ci ha permesso di misurare direttamente le correnti ioniche che attraversano la membrana lipidica grazie all'attività del TMEM175".