Come un messaggero infiammatorio accende la malattia di Alzheimer
La terapia combinata potrebbe potenzialmente rallentare il deterioramento del cervello
Il sistema immunitario del cervello contribuisce al peggioramento dell'Alzheimer tramite il messaggero infiammatorio IL-12. Tuttavia, le cellule immunitarie del cervello, le microglia, sono in realtà dei buoni guardiani. Eliminano gli intrusi, come i microbi, e ripuliscono i rifiuti cellulari, comprese le tipiche placche che si sviluppano nella malattia di Alzheimer. Tuttavia, nel cervello che invecchia, le microglia si trovano in una grande varietà di stati. Mentre alcune continuano a funzionare bene, altre perdono gradualmente il loro effetto protettivo e iniziano a produrre piccole quantità di messaggeri infiammatori su base permanente. I ricercatori della Charité - Universitätsmedizin Berlin e del Centro Max Delbrück descrivono il meccanismo esatto nella rivista Nature Aging.
I team guidati dal Prof. Frank Heppner, Direttore dell'Istituto di Neuropatologia della Charité, e dal Prof. Nikolaus Rajewsky, Direttore dell'Istituto di Berlino per la Biologia dei Sistemi Medici del Centro Max Delbrück (MDC-BIMSB), insieme ad altri partner, sono riusciti a scoprire come la sostanza messaggera infiammatoria interleuchina-12 (IL-12) alimenta lo sviluppo e la progressione della demenza in analisi meticolose. Le loro scoperte potrebbero aprire la strada a una terapia combinata e possibilmente rallentare il deterioramento del cervello.
"Per decenni, la ricerca sull'Alzheimer si è concentrata quasi esclusivamente sui depositi caratteristici di amiloide beta e tau. L'infiammazione era considerata un effetto collaterale", afferma Frank Heppner. "Il fatto che i processi infiammatori possano essere all'inizio della catena sta venendo a galla solo gradualmente". Il suo laboratorio aveva già riportato nel 2012 sulla rivista Nature Medicine che il blocco delle sostanze messaggere IL-12 e IL-23 può ridurre significativamente i cambiamenti cerebrali tipici dell'Alzheimer nei topi. "Ma non siamo riusciti a svelare il meccanismo, non siamo andati oltre con le tecniche standard", dice Frank Heppner. Sperava che l'analisi di singole cellule potesse fornire indizi decisivi e si è rivolto a Nikolaus Rajewsky.
Cellule cerebrali incastrate e aggrovigliate
Nel corso della sua vita, una cellula accede ripetutamente alle istruzioni contenute nel suo materiale genetico. Le legge come un libro e impara come reagire alle influenze esterne. Per osservare questo processo, i ricercatori possono utilizzare l'analisi di singole cellule. Possono ricostruire quali geni sono stati letti e tradotti in proteine per migliaia di cellule contemporaneamente. Il risultato è un'enorme quantità di dati che possono essere analizzati con l'aiuto dell'intelligenza artificiale e dell'apprendimento automatico. L'inghippo: per il sequenziamento di una singola cellula, le cellule di un campione di tessuto devono essere prima separate in modo pulito l'una dall'altra, senza danneggiarle o manipolarle involontariamente. "Nei cervelli invecchiati dei topi, soprattutto quelli con le placche di Alzheimer, le cellule sono così attaccate e aggrovigliate che questo è praticamente impossibile", spiega Rajewsky.
Il suo team ha impiegato diversi anni per perfezionare un protocollo che evita questo ostacolo: invece di cellule intere, i ricercatori hanno rimosso i nuclei delle cellule dal tessuto cerebrale e hanno analizzato l'RNA attualmente presente. Confrontando questo dato con i dati pubblicati, come l'Atlante cerebrale di Allen, sono stati in grado di determinare quando il protocollo forniva un'immagine rappresentativa di tutte le popolazioni cellulari. Alla fine hanno sequenziato l'RNA di oltre 80.000 nuclei cellulari e hanno sviluppato flussi di lavoro specifici per analizzare le montagne di dati. Hanno anche ricostruito la comunicazione tra le cellule. "I due team si sono riuniti più volte per discutere il significato di questi dati estremamente complessi", spiega Rajewsky. "Questa minuziosa ottimizzazione iniziale ne è valsa la pena: altrimenti le correlazioni non sarebbero state misurabili".
Come l'IL-12 danneggia il cervello di Alzheimer
Il messaggero infiammatorio IL-12, che in precedenza i medici conoscevano soprattutto per le malattie autoimmuni come il morbo di Crohn o l'artrite reumatoide, svolge un ruolo centrale nello sviluppo della malattia di Alzheimer. Danneggia due importanti tipi di cellule del cervello: in primo luogo gli oligodendrociti maturi, che normalmente producono lo strato isolante ricco di grassi delle fibre nervose, la mielina. Lo strato isolante è fondamentale per una rapida trasmissione dei segnali nel cervello. D'altro canto, la sostanza messaggera si aggancia ad alcune cellule nervose, gli interneuroni, causandone la morte. Queste speciali cellule nervose sono particolarmente importanti per la cognizione e la memoria. Inizia un circolo vizioso: più la microglia produce IL-12, più le cellule vengono danneggiate. E le microglia ancora funzionanti sono distratte dal dover eliminare ulteriori rifiuti cellulari invece di rompere le placche di Alzheimer.
I ricercatori hanno testato il meccanismo in diverse fasi nei topi e su tessuti umani. Quando il team di Frank Heppner ha bloccato la sostanza messaggera nelle colture cellulari e nel modello murino, è stato in grado di frenare i cambiamenti legati alla malattia. Le micrografie elettroniche eseguite presso l'Istituto Max Planck per le Scienze Naturali Multidisciplinari di Gottinga hanno inoltre mostrato come la struttura della mielina e la densità delle fibre nervose cambiassero quando la via di segnalazione dell'IL-12 era presente o assente nei topi.
Le analisi spettrometriche di massa dell'Università di Zurigo hanno confermato l'alterazione della composizione dello strato isolante ricco di grassi. Quando il team di Frank Heppner ha analizzato il tessuto autoptico di pazienti affetti da Alzheimer, la correlazione è stata nuovamente confermata. Più la malattia è avanzata, maggiore è la quantità di IL-12 riscontrata. Anche le colture cellulari con oligodendrociti umani hanno reagito in modo estremamente sensibile all'IL-12.
Approccio per una terapia combinata
"Ora abbiamo un quadro molto dettagliato del meccanismo e le tecnologie a singola cellula sono state un catalizzatore essenziale per questo. L'unica domanda aperta è quale tipo di cellula viene colpita per prima: gli oligodendrociti, gli interneuroni o entrambi", afferma Frank Heppner, che è anche uno scienziato del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE). Particolarmente promettente: esistono già in commercio sostanze attive che bloccano l'IL-12. Il team spera ora che i colleghi clinici accolgano i dati e avviino una sperimentazione clinica. "Se i principi attivi si dimostrassero validi, si tratterebbe di una nuova freccia nella faretra. L'Alzheimer non ha una sola causa. Un asse della malattia è controllato dal sistema immunitario, almeno in alcuni pazienti. Se vogliamo rallentare il deterioramento, abbiamo bisogno di una terapia combinata", afferma Heppner. Questa potrebbe iniziare precocemente. Infatti, l'IL-12 può essere rilevata come biomarcatore nel sangue o nel liquido cerebrospinale.
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Pubblicazione originale
Shirin Schneeberger, Seung Joon Kim, Maria N. Geesdorf, Ekaterina Friebel, Pascale Eede, Marina Jendrach, Anastasiya Boltengagen, Caroline Braeuning, Torben Ruhwedel, ... Klaus-Armin Nave, Thorsten Hornemann, Burkhard Becher, Julia M. Edgar, Nikos Karaiskos, Christine Kocks, Nikolaus Rajewsky, Frank L. Heppner; "Interleukin-12 signaling drives Alzheimer’s disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis"; Nature Aging, 2025-3-13
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