Una prometedora diana para nuevas terapias de ARN ya es accesible
Los químicos han identificado los primeros inhibidores del modificador del ARN METTL16 relacionado con el cáncer y han dado así un primer paso hacia nuevas opciones terapéuticas
Hace poco se inició una nueva era en la medicina con las primeras vacunas de ARN. Estas sustancias activas son ARN modificados que desencadenan respuestas inmunitarias del sistema inmunitario humano. Otro enfoque de la medicina del ARN se dirige al propio ARN del organismo y a sus moduladores proteínicos mediante sustancias activas específicamente adaptadas. Científicos del entorno de Peng Wu, jefe de grupo de investigación del Centro de Genómica Química del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund, han desarrollado los primeros inhibidores de moléculas pequeñas contra la enzima modificadora del ARN METTL16. Esta metiltransferasa es responsable de la regulación de distintos ARN y constituye una prometedora diana contra el cáncer. Los nuevos hallazgos sientan las bases para una investigación exhaustiva del papel de METTL16 en la salud y la enfermedad y suponen un paso más hacia el desarrollo de agentes terapéuticos dirigidos contra estos modificadores del ARN.
Durante mucho tiempo, el ARN se ha considerado únicamente un mensajero pasivo en la célula, producido por la transcripción del ADN para transferir la información genética a las fábricas de proteínas, los ribosomas. Sin embargo, ha resultado que el ARN hace mucho más que eso. Además del ADN codificante que acabamos de describir, también hay ADN no codificante que controla muchos procesos celulares regulando la actividad de los genes a muchos niveles. Hoy en día se han identificado no menos de una docena de clases de ARN. El ARNi, por ejemplo, es utilizado por la célula para degradar determinadas dianas de ARN con el fin de silenciar genes, cuando se trata de luchar contra ADN vírico extraño.
Lectores, escritores y borradores
El ARN interactúa con una plétora de biomoléculas, no sólo con otros ARN o ADN, sino también con proteínas y metabolitos. Los complejos reguladores resultantes controlan diversos procesos celulares vitales y los errores pueden causar enfermedades. El destino del ARN viene determinado por modificaciones químicas que afectan a su estabilidad, estructura e interacciones y, por tanto, a su destino. Hasta la fecha se han descrito más de 170 modificaciones distintas del ARN. La más abundante es la metilación en la posición N6 del nucleótido de ARN adenosina (m6A). Permite a la célula responder rápidamente a los cambios ambientales iniciando las respuestas celulares adecuadas, como la división, la diferenciación o la migración. Por eso la metilación del ARN debe estar estrechamente controlada, de lo que se encarga un conjunto de proteínas: los "escritores" depositan, los "lectores" reconocen y los "borradores" eliminan el grupo metilo.
Una nueva sustancia impide la escritura en el ARN
La metilación aberrante del ARN se ha asociado a cánceres y otras enfermedades humanas, lo que convierte a los "escritores" en una atractiva diana terapéutica. Hasta ahora sólo se ha identificado un puñado de escritores de ARN m6A. Y sólo para uno de ellos, METTL3, se han descrito inhibidores potentes. Estas moléculas impiden que el escritor absorba la tinta, la biomolécula S-adenosil metionina (SAM). El grupo de Peng Wu ha identificado ahora el primer inhibidor del escritor METTL16. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores antes mencionados, mostró un modo de acción diferente: impide la interacción de METTL16 con el ARN. Los científicos pudieron identificar este nuevo tipo de inhibidor desarrollando un ensayo que evaluaba la interrupción entre METTL16 y un sustrato de ARNm marcado con fluoróforo.
"Ciertas células cancerosas tienen niveles elevados de escritor y también son más vulnerables a la reducción de los niveles de SAM, lo que las convierte en objetivos prometedores contra el cáncer. Sin embargo, aún no se han determinado con claridad las consecuencias biológicas exactas de la unión de METTL16 a sustratos de ARN. Con nuestro trabajo, sentamos las bases para una mejor investigación del papel de METTL16 en la enfermedad y la salud, pero también para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al ARN", afirma Peng Wu.
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